造血幹細胞移植の適応とならない初発の多発性骨髄腫患者を対象として,ボルテゾミブ,レナリドミド及びデキサメタゾン(VRd)投与後にBCMA 標的キメラ抗原受容体発現T 細胞(CAR-T)治療製品Ciltacabtagene Autoleucel を投与する群と,ボルテゾミブ,レナリドミド及びデキサメタゾン(VRd)投与後にレナリドミド及びデキサメタゾン(Rd)を投与する群を比較する第3 相ランダム化試験

目的

造血幹細胞移植が適応とならない初発の多発性骨髄腫患者において,VRd 導入療法後にJNJ-68284528(cilta-cel)を単回投与する群と,VRd 導入療法後にRd 維持療法を投与する群の有効性を比較検証すること。

基本情報

募集ステータス
募集前

対象疾患

多発性骨髄腫


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

・国際骨髄腫作業部会(IMWG )診断規準によるMMの診断が確定している被験者。

・以下のいずれかにより定義する測定可能病変が,スクリーニング時に認められる:血清中のモノクローナルパラプロテイン(M蛋白)濃度が1.0 g/dL以上,若しくは尿中のM蛋白濃度が200 mg/24時間以上。又は軽鎖型MMで測定可能病変が血清遊離軽鎖(FLC)レベルのみの場合:血清中の免疫グロブリン遊離軽鎖が10 mg/dL 以上,及び血清中の免疫グロブリン遊離軽鎖のκ/λ 比が異常である。

・Eastern Cooperative Oncology GroupのPerformance Status gradeの0又は1。

・以下のいずれかの理由により,ASCT を伴う大量化学療法の対象とみなされない:高齢のため不適格。又はASCT を伴う大量化学療法への忍容性に悪影響を及ぼす可能性の高い併存疾患を有するため,不適格。又は初回治療としてのASCT を伴う大量化学療法を延期。

・妊娠の可能性がある女性(WOCBP)は,VRd 開始前に2 回の高感度血清検査(β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン分画)が陰性でなければならない。初回検査はVRd 開始前10~14 日以内に実施しなければならない。

・スクリーニング期の臨床検査値が以下の基準を満たす:ヘモグロビン>=8.0 g/dL(>=5 mmol/L),組換え型ヒトエリスロポエチン使用は可 ;血小板>=75 × 109/L ;リンパ球絶対数>=0.3 × 109/L ;好中球絶対数(ANC)>=1.0 × 109/L(成長因子による支持療法歴は許容されるが臨床検査前の7日以内に支持療法を受けていないことを条件とする);アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)<=3.0 × 基準値上限(ULN);推定糸球体ろ過率a Modified Diet in Renal Diseaseの式(MDRD-4)による算出又は24時間蓄尿に基づき>=40 mL/min/1.73 m2;総ビリルビン<=2.0 × ULN,ジルベール症候群などの先天性高ビリルビン血症を有する被験者は除く(この場合,直接ビリルビン>=2.0 × ULNである必要がある)


除外基準

・Myeloma Geriatric Assessmentスコアに従ったフレイル指数が2点以上。

・National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)バージョン5により定義されるGrade 2以上の末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛。

・多発性骨髄腫の中枢神経系(CNS)への浸潤を認めている又は既往歴を有している,又は髄膜障害の臨床徴候がみられる。

・同意説明文書への署名日前の6カ月以内の脳卒中又は発作。

・血清検査でヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性が確認されている。

・VRdの初回投与前4週間以内に弱毒性生ワクチンを接種。

・被験者は,継続的酸素補充療法を必要としてはならない。

・B型肝炎ウイルス感染。

・C型肝炎ウイルス感染[C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性又は検出可能なHCV-RNAにより定義]又はC型肝炎の既往が確認されている。

・標的を問わずキメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)療法による治療歴。

・B細胞成熟抗原(BCMA)を標的とする全ての治療。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

無増悪生存期間(PFS):4年5カ月まで:無増悪生存期間は,ランダム化の日から,国際骨髄腫作業部会(IMWG)規準で疾患進行(PD)が最初に記録された日,又は死亡(死因を問わない)日のいずれか早い方までの期間と定義する。


第二結果評価方法

微小残存病変(MRD)陰性CR持続率:12年5カ月まで:MRD陰性CR持続率は,10^-5の感度の次世代シークエンサー(NGS)によるMRD陰性CRを達成し,かつMRD陰性CRの状態が少なくとも12カ月以上持続することと定義する。

9カ月時点のMRD陰性CR率:9カ月まで:9カ月時点のMRD陰性CR率は,ランダム化した日から9±3カ月の時点でMRD陰性CRを達成した被験者の割合と定義する。

全MRD陰性CR:12年5カ月まで:全MRD陰性は,ランダム化した日から次治療を開始する前のいずれかの時点においてMRD陰性を達成した被験者の割合と定義する。

全生存期間(OS):12年5カ月まで:全生存期間はランダム化した日から被験者の死亡日までの期間として評価する。

完全奏効以上の奏効率:12年5カ月まで:CR 以上の奏効率は,IMWG 規準でCR 又はsCR を達成した被験者の割合と定義する。

次の抗骨髄腫治療までの期間:12年5カ月まで:次の抗骨髄腫治療までの期間は,ランダム化から次の抗骨髄腫治療を開始するまでの期間と定義する。

次治療の無増悪生存期間(PFS2):12年5カ月まで:PFS2は,ランダム化した日から次の抗骨髄腫治療開始後の治験責任(分担)医師の評価によるPD 又は死亡(死因を問わない)のいずれか早い方のイベント発生日までの期間と定義する。

有害事象(AEs),臨床検査値,12誘導心電図(ECG),身体所見及びバイタルサインにおいて異常が認められた被験者数:12年5カ月まで:AE,検査値(全血球数[CBC]及び分画,凝固系検査,キメラ抗原受容体発現T細胞[CAR-T]生化学的検査,代謝系検査全般など),12誘導心電図,身体所見,及びバイタルサインにおいて異常が認められた被験者数を評価する。

B群:全身性サイトカイン濃度:Day 112まで:バイオマーカー評価により,サイトカイン(インターロイキン[IL]6,IL-15及びIL-10など)濃度の血清又は血漿プロテオミクスプロファイリングを評価する。

B群:キメラ抗原受容体発現T細胞[CAR-T]細胞活性化マーカーレベル:12年5カ月まで:CAR-T細胞活性化マーカー(CD 4+, CD 8+, CD 25+,セントラルメモリー,エフェクターメモリー細胞を含むがこれらに限定されない)を報告する。奏功に関連する細胞集団の評価は,フローサイトメトリーもしくはTime of flight(CyTOF)によるサイトメトリー又はその両方によって実施される。

B群:可溶性B細胞成熟抗原(BCMA)及びBCMA発現細胞レベル:1年まで:可溶性BCMA及びBCMA発現細胞のレベルを評価する。

B群:Cilta-cel拡大(増殖)レベル及び持続性:12年5カ月まで:CAR-T陽性細胞及びCAR導入遺伝子レベルのモニタリングによるCilta-cel拡大(増殖)レベル及び持続性を評価する。

B群:抗cilta-cel抗体が発現が認められた被験者数:12年5カ月まで:抗cilta-cel抗体が発現が認められた被験者数を評価する。

B群:増殖性レンチウイルスの発現が認められた被験者数:12年5カ月まで:増殖性レンチウイルスの発現が認められた被験者数を評価する。

欧州癌研究治療機構の生活の質に関する質問票(EORTC-QLQ-C 30)尺度スコアを用いて評価した健康関連生活の質(HRQoL)のベースラインからの変化量:ベースラインから12年5ヵ月:EORTC QLQ-C30は,5つの機能尺度(身体,役割,感情,認知,及び社会),1つの全般的健康状態尺度,3つの症状尺度(疼痛,疲労,悪心/嘔吐),及び6つの症状単項目(呼吸困難,不眠,食欲減退,便秘,下痢,財政困難)から成る30項目で構成されている。回答は口頭での評価尺度を用いて報告される。項目及び尺度スコアは0~100点の尺度に変換される。スコアが高いほどHRQoLが高いこと,機能が良好であること,及び症状が多い(悪化している)ことを示す。

MySIm-Qスケールスコアによって評価された健康関連生活の質のベースラインからの変化量:ベースラインから12年5ヵ月:MySIm-Qは,EORTC-QLQ-C30を補完する疾患特異的なPRO評価尺度である。MySIm-Qには,振り返る期間 「7日間」 の17項目から構成され,回答は口頭での5段階の評価尺度を用いて報告される。項目の回答は0~4点である。スコアが高いほど重症度/影響が大きいことを示す。

EuroQolの5項目の質問票(EQ-5D-5L)スケールスコアによって評価された健康関連生活の質のベースラインからの変化量:最大12年5カ月までのベースライン:EQ-5D-5Lは,健康状態の一般的な尺度である。EQ-5D-5Lは5項目からなる質問票で,移動の程度,身の回りの管理,ふだんの活動,痛み/不快感及び不安/ふさぎ込みの5つの分野の評価をする。5次元の各々は認識された問題の5レベルに分割され,レベル1は問題なし,レベル2はわずかな問題,レベル3は中程度の問題,レベル4は深刻な問題,レベル5は極度の問題とし,「今日の健康状態」を測定する視覚アナログ尺度を用いる。この尺度の目盛は0(想像し得る最悪の健康状態)~100(想像し得る最良の健康状態)の範囲となっている。

重症度に対する患者の全体的印象(PGIS)スケールスコアによって評価された健康関連生活の質のベースラインからの変化量:ベースラインから12年5ヵ月:PGISでは,口頭での5段階の評価尺度により,疾患症状の重症度及びその影響に対する被験者の印象を評価する2項目を用いる。スコアの範囲は1(なし)~5(非常に重度)である。

Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events(PRO-CTCAE)の項目:161日まで:米国国立がん研究所のPRO-CTCAEは,がん患者に一般的に認められる有害事象に関する質問項目を集約したものであり,自己評価に適している。選択された各症状は,存在/頻度,重症度,及び/又は影響を表す3つまでの特性により評価することができ,これは0から4の範囲であり,スコアが高いほど頻度が高い又は重症度/影響が大きいことを示す。

症状,機能及び全般的健康状態が悪化するまでの期間:12年5カ月まで:悪化までの期間は,無作為割り付け日からMySIm-Q症状,影響,又は総スコアの悪化の開始日までの期間として測定する

利用する医薬品等

一般名称

ボルテゾミブ、デキサメタゾン、デキサメタゾン、レナリドミド、レナリドミド、レナリドミド、レナリドミド、レナリドミド、レナリドミド、Cilta-cel、シクロホスファミド、シクロホスファミド、フルダラビン


販売名

Velcade 3.5mg powder for solution for injection(Italy)、Dexamethasone 2mg Tablets(Germany)、Dexamethasone 4mg Tablets(Germany)、Revlimid 2.5 mg hard capsules(Switzerland)、Revlimid 5 mg hard capsules(Switzerland)、Revlimid 10 mg hard capsules(Switzerland)、Revlimid 15 mg hard capsules(Switzerland)、Revlimid 20 mg hard capsules(Switzerland)、Revlimid 25 mg hard capsules(Switzerland)、なし、注射用エンドキサン100mg、注射用エンドキサン500mg、フルダラ静注用50mg

組織情報

実施責任組織

ヤンセンファーマ株式会社


住所

東京都千代田区西神田3-5-2