初発のフィラデルフィア染色体陽性の慢性期慢性骨髄性白血病の成人患者を対象に,経口アシミニブを医師選択のチロシナーゼ阻害薬(TKI)と比較する多施設共同,オープンラベル,ランダム化第III 相試験

目的

主要目的: ・Week 48 時点における分子遺伝学的大奏効(MMR)を達成した被験者の割合を指標として,アシミニブの有効性を医師選択のTKI と比較する。 ・ランダム化前に選択されたTKI がイマチニブである被験者層に限定して,Week 48 時点でのMMR を達成した被験者の割合を指標として,アシミニブの有効性を医師選択のTKI と比較する。 副次目的: ・Week 96 時点でのMMR を達成した被験者の割合を指標として,アシミニブの有効性を医師選択のTKI と比較する。 ・ランダム化前に選択されたTKI がイマチニブである被験者層に限定して,Week 96 時点でのMMR を達成した被験者の割合を指標として,アシミニブの有効性を医師選択のTKI と比較する。

基本情報

募集ステータス
募集前

対象疾患

初発Ph+ CML-CP


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 以上上限なし


選択基準

本治験に組み入れる被験者は,以下のすべての基準を満たさなければならない:

1. 18 歳以上の男女。

2. 診断後3 ヵ月以内のCML-CP 患者。

3. CML-CP と診断され,転座t(9;22)のフィラデルフィア染色体が細胞遺伝学的に確認された患者(最低20 個以上の分裂期細胞の検討でBCRABL1を認めることが必須)。

CML-CP は以下の基準をすべて満たす:

-末梢血及び骨髄の芽球が15%未満

-末梢血及び骨髄の芽球 + 前骨髄球が30%未満

-末梢血の好塩基球が20%未満

-血小板数が100 × 109/L(100,000/mm3)以上

-肝脾腫大以外の髄外病変が認められていないこと

4. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)performance status が0又は1 の患者。

5. 以下の検査項目の基準を満たしている患者:

-総ビリルビン(TBL)が3 × 正常値上限(ULN)未満:ジルベール症候群の患者ではTBL が3.0 × ULN 以下又は直接ビリルビンが1.5 × ULN 以下の場合のみ組入れ可能

-Cockcroft-Gault 式を用いて算出したクレアチニンクリアランス(ClCr)が30 mL/min 以上

-血清リパーゼが1.5 × ULN 以下:血清リパーゼがULN 超~1.5 × ULN 以下については,検査値が臨床的に重要でないと判断されなければならず,かつ急性膵炎の危険因子との関連が認められてはならない。

6. ランダム化前に以下の臨床検査値が基準値下限(LLN)以上であるか,

補助剤により正常範囲内に是正されている患者:

-カリウム(ClCr*が90 mL/min 以上の場合,6.0 mmol/L までのカリウム高値は組入れ可能)

-総カルシウム(血清アルブミンで補正)[ClCr*が90 mL/min 以上の場合,12.5 mg/dL(3.1 mmol/L)までのカルシウム高値は組入れ可能]

-マグネシウム[ClCr*が90 mL/min 以上の場合,3.0 mg/dL(1.23 mmol/L)までのマグネシウム高値は組入れ可能]

-軽度から中等度の腎障害(ClCr*が30 mL/min 以上~90 mL/min 未満)を有する患者では,カリウム値,総カルシウム値(血清アルブミンで補正),及びマグネシウム値がLLN 以上である必要があり,そうでなければ,ランダム化前に補助剤を投与して正常範囲内に是正する。Cockcroft-Gault 式を用いて算出したClCr*

7. 治験関連のスクリーニング手順の開始前に,文書により同意が得られた患者。

8. スクリーニング時に標準化リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応(RQ-PCR)定量法により典型的なBCR-ABL1 転写産物[e14a2 及び/又はe13a2]が確認された患者。


除外基準

以下の基準に1 項目でも抵触する患者は,本治験に参加できない。

1. 過去に化学療法薬及び生物学的製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤(ヒドロキシカルバミド及びアナグレリドは除く)によるCML の治療を受けたか,造血幹細胞移植を受けた患者。治験組入れ前2 週間以内のイマチニブ投与は認められるが,その他のチロシンキナーゼ阻害薬の投与は認められない。

2. 細胞病理学的に確認されたCNS 浸潤を有する患者(CNS 転移の疑いがない場合,腰椎穿刺は必要ない)。

3. これらに限らないが以下のいずれかを含む心機能障害又は心臓の再分極異常を有する患者:

-治験薬投与開始前6 ヵ月以内の心筋梗塞(MI),狭心症,冠動脈バイパス術(CABG)の既往。

-臨床的に重要な不整脈(例:心室性頻脈),完全左脚ブロック,高度房室ブロック(例:二束ブロック,モービッツ2 型及び第三度房室ブロック)。

-中央評価機関の判定により,ベースライン時の3 回連続ECG(QTcF 式を使用)でQTc 平均値が450 msec 以上(男性)又は460 msec 以上(女性)。QTcF が450 msec 以上かつ電解質が正常範囲内にない場合,電解質異常を是正してから,QTc に関して再スクリーニングを行う。

-QT 延長症候群,特発性突然死若しくは先天性QT 延長症候群の家族歴,又は以下のいずれか:

i.是正されていない低カリウム血症又は低マグネシウム血症,心不全の既往歴,又は臨床的に重要な徐脈/症候性徐脈の既往歴を含むトルサード・ド・ポアント(TdP)の危険因子。

ii.www.crediblemeds.org/に基づく「トルサード・ド・ポアントのリスクを有することが知られている(Known risk of Torsades de Pointes)」薬剤を併用していて,治験薬投与開始7 日前に投与を中止するか,他の安全な薬剤に変更することができない。

iii.QTcF 間隔を測定することができない。

4. 許容できない安全性のリスクを引き起こしたり,治験実施計画書の遵守を妨げる可能性があると治験責任(分担)医師が判断した重度及び/又はコントロール不良な併発疾患(例:コントロール不良な糖尿病,活動性又はコントロール不良な感染症,コントロール不良な動脈性又は肺性の高血圧症,コントロール不良かつ臨床的に重要な高脂血症)を有する患者。

5. がんと関係がない重要な先天的又は後天的出血性疾患の既往を有する患者。

6. 治験組入れ前4 週間以内に大手術を受けたか,過去の手術から回復していない患者。

7. 治験参加前3 年以内に他の活動性悪性腫瘍の既往のある患者(皮膚基底細胞癌の既往又は合併,根治的に治療された上皮内癌の既往を除く)。

8. ランダム化前1 年以内の急性膵炎の既往,又は慢性膵炎の既往のある患者。

9. 重度の肝障害に至った慢性肝疾患の既往を有するか,現在急性肝疾患を有する患者。

10. 慢性B 型肝炎(HBV)又は慢性C 型肝炎(HCV)感染の既往を有する患者。スクリーニング時に,B 型肝炎表面抗原(HBs 抗原)及びB 型肝炎コア抗体(HBc Ab / anti HBc)の検査を実施する。HBV DNA 陽性の患者は本治験に登録しない。

11. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者。ただし,スクリーニング時に一定用量の抗レトロウイルス療法により良好にコントロールされている患者は除く。

12. 治験薬の吸収に大きな影響を及ぼす可能性のある消化管機能障害又は消化器疾患(例:潰瘍性疾患,コントロール不良な悪心,嘔吐,下痢,吸収不良症候群,小腸切除,胃バイパス手術)を有する患者。

13. ランダム化前30 日以内,又はその治験薬の半減期の5 倍以内のいずれか長い方の期間内に他の治験薬の臨床試験に参加していた患者。

14. 各国の規制が下記の避妊方法から外れる場合,各国の規制を適応する。その場合,同意説明文書に適用する規制を記載する。

i. 妊娠中又は授乳中の女性患者

ii. 妊娠可能な女性。妊娠可能な女性とは,生理的に妊娠可能なすべての女性である。ただし,治験薬の投与期間及び投与中止後の一定期間中に極めて効果的な避妊を行うことができる女性は組入れ可とする。アシミニブの場合,この投与中止後の一定期間は3 日間である。医師選択のTKI を服用している患者は,本治験で投与を受けるTKI の各国の添付文書に記載される避妊に関する要件に従う意思がなければならない。

極めて効果的な避妊法としては以下のものがある:

-異性のパートナーと性交渉を行わないこと(性交渉を行わないことを患者が希望しており,通常の生活スタイルと合致している場合)。カレンダー法,排卵調節,基礎体温法,排卵後法等の断続的な禁欲や性交中断

は避妊法として認めない。

-女性患者が不妊手術を受けていること。子宮摘出の有無にかかわらず両側卵巣摘出術,完全子宮摘出術又は両側卵管結紮術を受けてから治験薬の投与まで6 週間以上経過していること。卵巣摘出術のみの場合は,生殖能が妊娠不可能であることをホルモン検査で確認する。

-男性パートナーの不妊手術(スクリーニングの6 ヵ月以上前):不妊手術を受けた男性が唯一のパートナーであること。

-経口,注射,若しくは埋め込み型避妊薬,子宮内避妊器具(IUD),子宮内避妊システム(IUS),又は他の同程度に有効的な避妊薬(失敗率が1%未満)を使用する(たとえば,膣リングや経皮避妊薬)。経口避妊薬を使用する女性は,治験薬投与の3 ヵ月以上前から同じ避妊薬を継続して服用していること。

-閉経後の女性とは,閉経を示唆する臨床上の特徴(年齢の妥当性,血管運動神経症状の既往等)を有し自然(自発的)無月経期間が12 ヵ月間以上続いている女性と定義する。妊娠の可能性がない女性とは,閉経後の女性,あるいは外科的な両側卵巣摘出術(子宮摘出の有無を問わない)又は子宮全摘出若しくは両側卵管結紮術を受けて治験薬の投与までに6週間以上経過している女性と定義する。卵巣摘出術のみの場合は,生殖能の状態をホルモン検査で確認した場合に限り,その女性は閉経後かつ妊娠不可能とみなされる。

iii. 医師選択のTKI を服用している性活動が可能な男性は,本治験で投与を受けるTKI の各国の添付文書に記載される避妊に関する要件に従う意思がなければならない。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

Week 48 時点における分子遺伝学的大奏効(MMR)を達成した被験者の割合を指標として,アシミニブの有効性を医師選択のTKI と比較する。

ランダム化前に選択されたTKI がイマチニブである被験者層に限定して,Week 48 時点でのMMR を達成した被験者の割合を指標として,アシミニブの有効性を医師選択のTKI と比較する。


第二結果評価方法

利用する医薬品等

一般名称

アシミニブ塩酸塩、イマチニブメシル塩酸塩、ニロチニブ塩酸塩、ボスチニブ塩酸塩、ダサチニブ水和物


販売名

なし、グリベッグ錠100mg、タシグナカプセル150mg / 200mg、ボシュリフ錠100mg、スプリセル錠 20mg / 50mg

組織情報

実施責任組織

ノバルティス ファーマ株式会社


住所

東京都港区虎ノ門1丁目23番1号 虎ノ門ヒルズ森タワー