フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ ALL)と新たに診断された患者を対象に強度減弱化学療法併用下でポナチニブをイマチニブと比較検討する無作為化非盲検多施設共同第3相試験

目的

本治験ではPh+ ALLと新たに診断された患者を対象に、ポナチニブまたはイマチニブをファーストラインで投与する。本治験の主な目的は、それぞれの治療における病気の兆候を示さない被験者数を比較することである。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 以上上限なし


選択基準

1. 全米総合がん情報ネットワーク(NCCN)の2017年ガイドラインに従い、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)又は切断点クラスター領域-Abelson(BCR-ABL1)陽性急性リンパ性白血病(ALL)と新たに診断された。

2. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のPerformance Statusが2以下。


除外基準

1. 慢性期、移行期又は急性転化期の慢性骨髄性白血病(CML)の既往歴を有する、又は現在診断されている患者。

2. 全身抗がん療法(チロシンキナーゼ阻害薬[TKI]を含むがこれらに限定されない)及び/又はALLに対する放射線療法を過去に受けたことがある/現在受けている患者。ただし、任意のprephase療法又は導入化学療法(1サイクルのみ)は例外とし、治験依頼者のメディカルモニター/その指名する者と協議する必要がある。

3. QTcの延長又はTorsades de Pointes型不整脈(TdP)を引き起こすリスクがあることが知られている薬剤を現在服用している(ただし、これらの薬剤を許容可能な代替療法に変更する、又は服用を中止することができる場合を除く)。

4. 治験薬の初回投与前少なくとも14日以内にチトクロムP450(CYP)3A4の強力な阻害剤又は強力な誘導剤であることが知られている医薬品又はハーブサプリメントを服用している。

5. 本治験実施計画書に従った治験完了を妨げるおそれがあると治験責任医師が判断したコントロール不良の重篤な活動性感染症。

6. 登録前28日以内に大手術を受けた患者(カテーテル留置や骨髄生検などの軽微な外科的処置は除外基準に該当しない)。

7. 既知の血清陽性HIV、又は既知の活動性B型肝炎若しくはC型肝炎感染症。

8. スクリーニング前1年以内の急性膵炎の既往、又は慢性膵炎の既往。

9. コントロール不良の高トリグリセリド血症(トリグリセリド450 mg/dL 超)。

10. 登録前5年以内に他の悪性腫瘍の診断及び治療歴を有する、又は他の悪性腫瘍の診断歴を有し、残存病変の徴候を有する。非黒色腫皮膚癌又は上皮内癌(種類を問わない)を有する患者は、完全切除術を受けている場合は除外されない。

11. 臨床的に重要な中枢神経系(CNS)疾患(てんかん、小児期又は成人期の痙攣発作、不全麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、精神病等)の既往又は現病歴。

12. リンパ節症及び肝脾腫大以外のALLに伴うCNS又は髄外病変の臨床症状。

13. CNS病変の可能性を有する自己免疫疾患。

14. 重症度グレード2以上の既知の著明なニューロパチー。

15. 臨床的に意味のあるコントロール不良又は活動性の心血管(CV)/脳血管/末梢血管疾患、又は静脈血栓/塞栓性事象(VTE)疾患の既往又は現病歴。

16. ALLに関連しない著明な出血性疾患。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1. 寛解導入期終了時の微小残存病変(MRD)陰性完全寛解(CR)の達成率

評価期間:Cycle 1からCycle 3まで(約3か月:1サイクルは28日間)

MRD陰性CRとは、 MRD陰性とCRの両方の基準を満たすことである。MRD陰性とは、BCR-ABL1/ABL1 0.01%以下、すなわち10,000コピー以上のABL1転写産物を含む相補的DNA(cDNA)においてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。CRとは、次のすべての基準を少なくとも4週間満たすことと定義する(すなわち、再発なし):1. 血中芽球なし、かつ骨髄中の芽球5%未満、2. 骨髄中のすべての細胞成分の成熟が正常、3. 髄外病変なし(CNSの病変、リンパ節症、脾腫、皮膚/歯肉への浸潤、精巣腫瘤)、4. 好中球数(ANC)1,000/mcL超(すなわち1.0×10^9/L 超)、5. 血小板100,000/mcL 超(すなわち100×10^9/L超)。


第二結果評価方法

1. 無イベント生存期間(EFS)

評価期間:ベースラインから約3~6年

EFSは無作為化日から次の時点までの期間と定義する:死亡(死因を問わない)、寛解導入期終了時までのCRの不達成、CRからの再発。CRとは、次のすべての基準を少なくとも4週間満たすことと定義する(すなわち、再発なし):1. 血中芽球なし、かつ骨髄中の芽球5%未満、2. 骨髄中のすべての細胞成分の成熟が正常、3. 髄外病変なし(CNSの病変、リンパ節症、脾腫、皮膚/歯肉への浸潤、精巣腫瘤)、4. ANC 1,000/mcL超(すなわち1.0×10^9/L 超)、5. 血小板100,000/mcL 超(すなわち100×10^9/L超)。CRからの再発とは、CRを達成した後に血中又は骨髄で(5%以上)、又はいずれかの髄外部位で、芽球が再び増殖することと定義する。

2. CR率及び血球数回復が不完全な完全寛解(CRi)率

評価期間:Cycle 1の終了時(約1か月)、Cycle 2の終了時(約2か月)、Cycle 3の終了時(3か月)、Cycle 9の終了時(約9か月)(1サイクルは28日間)

CRとは、次のすべての基準を少なくとも4週間満たすことと定義する(すなわち、再発なし):1. 血中芽球なし、かつ骨髄中の芽球5%未満、2. 骨髄中のすべての細胞成分の成熟が正常、3. 髄外病変なし(CNSの病変、リンパ節症、脾腫、皮膚/歯肉への浸潤、精巣腫瘤)、4. ANC 1,000/mcL超(すなわち1.0×10^9/L 超)、5. 血小板100,000/mcL 超(すなわち100×10^9/L超)。CRiとは血球数回復が不完全な完全寛解であり、血小板数及び/又はANCを除くCRのすべての基準を満たすことと定義する。

3. 分子遺伝学的奏効の割合

評価期間:Cycle 1の終了時(約1か月)、Cycle 2の終了時(約2か月)、Cycle 3の終了時(3か月)、Cycle 9の終了時(約9か月)(1サイクルは28日間)

分子遺伝学的奏効は3-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(MR3)、4-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(MR4)、4.5-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(MR4.5)で評価する。MR3は3-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(BCR-ABL1/ABL1 0.1%以下)、すなわち1,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。MR4は4-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(BCR-ABL1/ABL1 0.01%以下)、すなわち10,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。MR4.5は4.5-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(BCR-ABL1/ABL1 0.0032%以下)、すなわち32,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。

4. 寛解導入不能(PIF)の割合

評価期間:3ヶ月

PIFはALLの治療を受けた被験者が寛解導入期終了時までに一度もCR又はCRiを達成しなかったことと定義する。PIFは治療不奏効の回数により制限されない。この疾患状態は、一度もCR及びCRiを達成したことがない被治療者にのみ適用される。CRとは、次のすべての基準を少なくとも4週間満たすことと定義する(すなわち、再発なし):1. 血中芽球なし、かつ骨髄中の芽球5%未満、2. 骨髄中のすべての細胞成分の成熟が正常、3. 髄外病変なし(CNSの病変、リンパ節症、脾腫、皮膚/歯肉への浸潤、精巣腫瘤)、4. ANC 1,000/mcL超(すなわち1.0×10^9/L 超)、5. 血小板100,000/mcL 超(すなわち100×10^9/L超)。CRiとは血球数回復が不完全な完全寛解であり、血小板数及び/又はANCを除くCRのすべての基準を満たすことと定義する。

5. 全奏効率(ORR)の割合

評価期間:3か月

ORRは寛解導入期終了時のCR + CRiと定義する。CRとは、次のすべての基準を少なくとも4週間満たすことと定義する(すなわち、再発なし):1. 血中芽球なし、かつ骨髄中の芽球5%未満、2. 骨髄中のすべての細胞成分の成熟が正常、3. 髄外病変なし(CNSの病変、リンパ節症、脾腫、皮膚/歯肉への浸潤、精巣腫瘤)、4. ANC 1,000/mcL超(すなわち1.0×10^9/L 超)、5. 血小板100,000/mcL 超(すなわち100×10^9/L超)。CRiとは血球数回復が不完全な完全寛解であり、血小板数及び/又はANCを除くCRのすべての基準を満たすことと定義する。

6. MRD陰性CR率

評価期間:約3~6年

MRD陰性CRとは、寛解導入期終了後の複数間隔でのMRD陰性とCRを達成した被験者の割合である。MRD陰性とは、BCR-ABL1/ABL1 0.01%以下、すなわち10,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。

7. MRD陰性CRの期間

評価期間:約3~6年

MRD陰性CRの期間は、MRD陰性CRの基準が満たされた最初の評価時点から、MRD陰性の喪失が認められた日付とCRからの再発が認められた日付のどちらか早い方までの間隔と定義する。MRD陰性(MR4)とは、BCR-ABL1/ABL1 0.01%以下、すなわち10,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。

8. CRの期間

評価期間:約3~6年

CRの期間とは、CRの基準が満たされた最初の評価時点から、CRからの再発が認められた最も早い日付までの間隔と定義する。

9. 治療不成功までの期間

評価期間:約6年

治療不成功までの期間は、安全性及び/又は有効性に関する理由により治験薬の投与を終了するまでの期間(MRD陰性CRを喪失せずに造血幹細胞移植[HSCT]を受ける場合を除く)と定義する。MRD陰性CRとは、MRD陰性とCRの両方の基準を満たすことである。MRD陰性とは、BCR-ABL1/ABL1 0.01%以下、すなわち10,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。

10. MR4.5の期間

評価期間:約3~6年

MR4.5の期間は、MR4.5の基準が満たされた最初の評価時点から、MR4.5が喪失した最も早い日付までの間隔と定義する。MR4.5は4.5-logの減少を認める分子遺伝学的奏効(BCR-ABL1/ABL1 0.0032%以下)、すなわち32,000コピー以上のABL1転写産物を含むcDNAにおいてBCR-ABL1転写産物を検出しないことと定義する。

11. 治験中の被験者の全生存期間(OS)

評価期間:約3~6年

HSCTを受けた及び受けていない、治験中の被験者に対して評価する。OSは治験薬の初回投与日から任意の原因による死亡までの間隔と定義する。その被験者が生存していることが確認された最後の連絡日に打ち切られる。

12. 治験中の被験者のCRからの再発

評価期間:約3~6年

HSCTを受けた及び受けていない、治験中の被験者に対して評価する。CRからの再発とは、CRを達成した後に血中又は骨髄で(5%以上)、又はいずれかの髄外部位で、芽球が再び増殖することと定義する。

13. OS

評価期間:約3~6年

OSは治験薬の初回投与日から任意の原因による死亡までの間隔と定義する。その被験者が生存していることが確認された最後の連絡日に打ち切られる。

利用する医薬品等

一般名称

ポナチニブ塩酸塩


販売名

なし

組織情報

実施責任組織

武田薬品工業株式会社


住所

大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号