特定の進行又は転移性固形がん患者を対象としたTAK-981とペムブロリズマブの併用療法の安全性、忍容性及び抗腫瘍活性を評価する第1b/2相試験

目的

特定の進行又は転移性固形がん患者を対象にペムブロリズマブとの併用投与したときのTAK-981を評価する。本治験の主な目的はペムブロリズマブとの併用投与したときのTAK-981の安全性、忍容性、予備的な有効性を評価することである。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

進行又は転移性固形がん


治験フェーズ

フェーズ1

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 以上上限なし


選択基準

1. 次に示す進行がんが治療不能であること(転移性及び/又は切除不能)が組織学的又は細胞学的に確認されている患者。

注:初回治療として行われた過去の術前補助療法又は術後補助療法は、一次治療又は後続治療の標準治療とは認めない。ただし、現在の腫瘍再発前12ヵ月未満に完了した治療は除く。

A. 非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)であり、過去に抗プログラム細胞死蛋白質1/リガンド1( PD-1/L1)チェックポイント阻害剤(CPI)単剤又は併用を含む標準的な一次治療が増悪又は有害事象により中止となり、1レジメン以下の全身療法で進行した患者(PD-(1/L1)。第1b相日本Specific Lead-inにおいては、CPI既治療の非扁平上皮NSCLCであり、過去に1レジメン以下の抗PD-(1/L1) CPIを含む全身免疫療法で進行した患者。第2相部分では、非扁平上皮NSCLC患者は、1レジメンを超えて全身療法を受けていないこと、及びCPI/抗PD-(1/L1)薬を含む一次治療の開始から5ヵ月以内に疾患進行が認められないこと。

注:第1b相部分では、既知のドライバー変異/ゲノム異常〔例:上皮成長因子受容体(EGFR)、B-Raf癌原遺伝子変異V600E(BRAF V600E)及びROS がん原遺伝子1(ROS1)の感受性変異、神経栄養受容体チロシンキナーゼ(NRTK)融合遺伝子、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)再配列〕を有する非扁平上皮NSCLC患者は既に販売されている標的治療後に進行が示されていることも必要である。第2相部分では、ドライバー変異を有する患者は除外される。

B. CPI未治療の子宮頸癌(子宮頸部の扁平上皮癌、腺扁平上皮癌又は腺癌)患者で、過去の標準的な一次治療が増悪又は有害事象により中止となり、再発性又はステージIVBの子宮頸癌に対して1レジメン以下の全身療法を受けた患者。

注:次の子宮頸部癌は除外する:最小偏倚腺癌/悪性腺腫、胃型腺癌、明細胞癌及び中腎癌。原発腫瘍の組織型が病理組織学的検査の報告書により確認できることが必要である。第1b相日本Specific Lead-inにおいては、CPI未治療の子宮頸癌(子宮頸部の扁平上皮癌、腺扁平上皮癌又は腺癌)患者で、過去に再発性又はステージIVBの子宮頸癌に対する標準的な一次治療が増悪又は有害事象により中止となった患者。

注:一次治療はプラチナ製剤を含む2剤併用療法である必要がある。一次放射線療法で併用する化学療法(週1回のシスプラチンなど)は全身性化学療法には数えない。

C. CPI未治療のマイクロサテライト安定性結腸・直腸癌(MSS-CRC)であり、過去の標準的な一次治療が増悪又は有害事象により中止となり、3レジメン以下の化学療法を施行中又は施行後に進行した患者。

注:過去に、フルオロピリミジン、オキサリプラチン及びイリノテカンを含むレジメン(適応がある場合)による前治療を受けている必要がある。

第1b相日本Specific Lead-inにおいては、有効な標準治療がない、忍容性が認められない又はこれらの治療を拒否したMSS-CRC患者。

D. ステージIII又はステージIVの切除不能な皮膚黒色腫であり、転移した状況下でCPIによる前治療を受けていない患者。

E. 扁平上皮NSCLCであり、過去に抗PD-(1/L1) CPI単剤又は併用を含む標準的な一次治療が増悪又は有害事象により中止となった患者。1レジメン以下の全身療法を受けており、及びCPI/抗PD-(1/L1)薬を含む一次治療の開始から5ヵ月以内に疾患進行が認められていないこと。

F. 小細胞肺癌(SCLC)であり、一次治療のプラチナ製剤ベースの化学療法レジメン(又はプラチナ製剤が禁忌の場合には同等のもの)の施行中又は終了後に進行した患者。

G. 治癒目的の局所療法の適応とならない頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)(口腔、咽頭、喉頭)であり、

• 術後補助治療(すなわち、手術後における放射線療法との併用)又はプライマリー治療(すなわち、放射線療法との併用)でプラチナ製剤の最終投与から6ヵ月以内に進行した患者、

又は

• 転移した状況下の治療で全身性免疫CPI/抗PD-(1/L1)薬を含む療法を施行中又はその終了後に進行した患者。HNSCC患者は2レジメン以上の全身療法を受けていないこと、及びCPI/抗PD-(1/L1)薬を含む一次療法を開始から5ヵ月以内に疾患進行が認められていないこと。

H. 未治療の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)/DNAミスマッチ修復機能欠損(dMMR)結腸・直腸癌(CRC)

2. 固形がんの治療効果判定のためのガイドライン(RECIST)第1.1版に基づき放射線学的に測定可能な病変が1つ以上あること。以前の放射線治療部位に存在する腫瘍病変は、その病変に進行が認められた場合に測定可能とする。

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Statusが0又は1の患者。

4. 心エコー(ECHO)又はマルチゲートスキャン(MUGA)で計測した左室駆出率(LVEF)が40%以上である。

5. 前治療と関連する毒性作用がすべてグレード1 又はベースラインまでに回復している、又は毒性作用が後遺症として確認されている患者。

注:グレード2 以下のニューロパチー、グレードによらない脱毛症及び安定した補充療法を受けている自己免疫性内分泌障害は許容される。

6. 以下に示すように十分な臓器機能を有している患者。

A. 血小板数が75.0×109/L以上。

B. 好中球絶対数(ANC)が1.0×109/L以上。

C. ヘモグロビンが85 g/L以上(評価の14日以上前の赤血球輸血は許容される)。

D. Cockcroft-Gault式により算出したクレアチニンクリアランスが30 mL/min以上。

E. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST、GOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT、GPT)が基準値上限(ULN)の3.0倍以下、ビリルビンがULNの1.5倍以下。ジルベール症候群の患者は、治験責任医師又は治験分担医師とメディカルモニターの協議に基づき、ビリルビンがULNの1.5倍を超えても許容される。


除外基準

1. 治験薬投与前4週間以内に広範囲に放射線照射を受けた患者(治験薬投与前7日以内に緩和治療で胸部・脳以外の狭い範囲に放射線照射を受けた患者)。

2. コントロール不良の脳転移の既往歴を有する患者(画像検査で4週間の期間に進行が認められるか、神経症状がベースラインの状態にまで回復していない患者)。脳転移を有するが治療済みの患者は、放射線学的に安定であり、繰り返しの画像検査で4週間以上にわたって進行が認められず、臨床的にも安定かつ治験薬投与前の14日以上にわたってステロイド投与の必要がない場合には、許容される。

注:無症候性の患者の場合、脳のスクリーニング画像検査は不要である。

3. 過去3年以内に二次性悪性腫瘍が認められた患者。ただし、治療済みの基底細胞癌又は限局性の扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、子宮頸部上皮内癌、切除済みの結腸・直腸腺腫性ポリープ、乳房の上皮内癌、又は積極的な抗がん治療を受けていないその他の悪性腫瘍を除く。

4. 治験薬の初回投与前14日以内に大手術を受け、手術による合併症から十分に回復していない患者。

5. 免疫CPIの投与に関連する免疫関連有害事象を発現し、投与中止に至ったことのある患者。

6. 強力な又は中等度のチトクロームP-450 (CYP)3A4/5阻害薬及び誘導薬であることが知られている薬剤を投与中の患者又は継続使用が必要である患者。このような患者が本治験に参加する場合には、TAK-981の投与前に少なくとも2週間(CYP3A4/5阻害薬及びP-糖蛋白質(Pgp)阻害薬の場合は1週間)、これらの薬剤の使用を中止する必要がある。

7. 治験薬投与開始前4週間以内に生ワクチン(例:水痘、肺炎球菌)の接種を受けた患者。

8. ベースライン時にFridericia補正法によるQT間隔(QTcF)の延長がみられる患者(例:QTcFが繰り返し480 msを超える、先天性QT延長症候群の既往歴又はトルサード・ド・ポアント)。

9. 10 mg/日を超えるprednisone(又は相当量)による全身免疫抑制療法又はその他の免疫抑制療法を要する自己免疫疾患の既往歴を有する患者。ただし、自己免疫疾患の全身療法であっても、ホルモン療法(副腎又は下垂体機能不全のためのサイロキシン、インスリン、又は生理的コルチコステロイド補充療法など)は含まれない。

10. ステロイド投与を要する非感染性肺臓炎の既往歴又は間質性肺疾患の既往歴を有する患者。

11. 活動性の非感染性肺臓炎を有する患者。

12. 組織又は臓器の同種移植の既往歴を有する患者。

13. 全身療法を要する活動性感染症を有する患者。

14. HIV感染又はその他の先天性若しくは後天性免疫不全の既往歴が判明している患者。

15. 血清によるB型肝炎ウイルス表面抗原の陽性が判明しているか、C型肝炎ウイルス量が検出可能である患者。注:B型肝炎コア抗体又はB型肝炎表面抗原抗体が陽性の患者は登録可能であるが、B型肝炎ウイルス量が検出されない必要がある。

16. 初回投与前6ヵ月以内に以下のいずれかに該当した患者:ニューヨーク心臓協会の心機能分類クラスIII度又はIV度のうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、不安定症候性虚血性心疾患、適切な薬物療法にもかかわらずコントロール不良の高血圧、グレード2を超える進行中の症候性不整脈、肺塞栓症、症候性脳血管イベント、その他の重篤な心臓の疾患(例:心嚢液貯留及び拘束型心筋症)。安定した抗凝固療法を受けている慢性心房細動の患者は許容される。

17. 特定の精神的疾患/社会的状況のため、治験要件が十分遵守されず有害事象のリスクが大幅に増加するか、書面による同意書を提出する能力を妨げる可能性がある患者。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1. 第1相:試験治療下で発現した有害事象(TEAE)の発現例数

評価期間:48か月まで

有害事象とは、医薬品(治験薬を含む)が投与された患者又は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該医薬品(治験薬を含む)の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。TEAEは初回投与後から治験薬の最終投与後30日まで又は後続治療の抗腫瘍療法の開始までに発現した有害事象と定義する。有害事象は米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準(NCI CTCAE)第5.0版に従って分類する。ただし、サイトカイン放出症候群(CRS)は「CRSの、American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)コンセンサスグレード分類」に従ってグレード評価する。

2. 第1相:用量制限毒性(DLT)の発現例数

評価期間:サイクル1まで(各サイクルは21日間)

DLTはNCI CTCAE 第5.0版に従って評価する。CRSは「CRSの、ASTCTコンセンサスグレード分類」に従ってグレード評価する。

3. 第1相:グレード3以上のTEAEの発現例数

評価期間:48か月まで

4. 第1相:重篤な有害事象の発現例数

評価期間:48か月まで

重篤な有害事象とは、あらゆる好ましくない医療上のできごとのうち、死に至るもの、生命を脅かすもの、入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的若しくは顕著な障害又は機能不全に陥るもの、先天異常/先天性欠損をきたすもの、その他の医学的に重大な状態(死亡、直ちに生命を脅かす、又は入院が必要となるような結果には至らないが、被験者を危機にさらす場合、上記のような結果に至らぬよう内科的又は外科的処置を必要とする場合、又は医薬品を介する感染因子伝播が疑われる場合には、適切な医学的判断に基づいて、重篤と判断する。)をいう。

5. 第1相:用量調整又は投与中止に至ったTEAEを1事象以上発現した例数

評価期間:48か月まで

6. 第1相:臨床的に重大な臨床検査値が認められた例数

評価期間:48か月まで

臨床検査値には血液生化学的検査、血液学的検査及び尿検査が含まれる。

7. 第2相:RECIST第1.1版に従い治験責任医師が評価した全奏効率(ORR)

評価期間:48か月まで

ORRは、RECIST第1.1版に従い治験期間中に完全奏効(CR)及び部分奏効(PR)(治験責任医師による判断)を達成した被験者の割合と定義する。


第二結果評価方法

1. 第1相:TAK-981の最高血漿中濃度(Cmax)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

2. 第1相:TAK-981のCmax 到達時間(Tmax)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

3. 第1相:TAK-981の投与後0時間からt時間までの血漿中濃度―時間曲線下面積(AUCt)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

4. 第1相:TAK-981の投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度―時間曲線下面積(AUCinf)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

5. 第1相:TAK-981の終末相消失半減期(t1/2z)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

6. 第1相:TAK-981の投与後の全身クリアランス(CL)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

7. 第1相:TAK-981の静脈内投与後の定常状態における分布容積(Vss)

評価期間:サイクル1のDay 1、4、8、11(各サイクルは21日間)における投与前と投与後の複数時点(24時間まで);サイクル2のDay 1、8における投与後の複数時点

8. 第1相及び第2相:RECIST 修正第1.1 版をがん免疫療法試験で使用するためにRECIST ワーキンググループが作成したコンセンサスガイドライン(iRECIST)に従い治験責任医師が評価した全奏効率(ORR)

評価期間:48か月まで

9. 第1相及び第2相:病勢コントロール率(DCR)

評価期間:48か月まで

DCRは治験期間中に安定(SD)以上(治験責任医師によりCR、PR、又はSDと判断)を達成した被験者の割合と定義する。

10. 第1相及び第2相:持続的奏効率(DRR)

評価期間:48か月まで

DRRは、治療開始12ヵ月以内のいずれの時点から少なくとも6ヵ月以上奏効が持続した(治験責任医師によりCR又はPRと判断)被験者の割合と定義する。

11. 第1相及び第2相:奏効期間(DOR)

評価期間:48か月まで

DORは、奏効例(PR以上)において、PR以上の効果が最初に確認された日から疾患進行(PD)が最初に確認された日までの期間とする。(最大約48か月)

12. 第1相及び第2相:無増悪生存期間(PFS)

評価期間:48か月まで

PFSは、治験薬初回投与日からPDが最初に確認された日又は死亡(死因は問わない)が認められた日のいずれか早い方までの期間と定義する。(最大約48か月)

13. 第1相及び第2相:奏効までの期間(TTR)

評価期間:48か月まで

TTRは、治験薬初回投与日から最初に客観的腫瘍縮小効果が確認された日までの期間とする(治験責任医師によりCR又はPRと判断)。(最大約48か月)

14. 第1相及び第2相:疾患進行までの期間(TTP)

評価期間:48か月まで

TTPは、治験薬初回投与日から疾患の標準的な診断基準に従い最初にPDが確認された日までの期間と定義する。(最大約48か月)

15. 第2相:全生存期間(OS)

評価期間:48か月まで

OSは、治験薬初回投与日から死亡が確認されるまでの期間と定義する。解析時に死亡の記録がない場合は、生存が確認された日で打ち切りとする。

16. 第1相:各投与レベルにおける血中の付加物の形成

評価期間:48か月まで

血中のTAK-981-低分子ユビキチン様修飾因子(SUMO)付加物の形成を評価する。

17. 第1相:投与前後における血中のSUMO 2/3の阻害割合の変化

評価期間:48か月まで

血中におけるSUMO化経路阻害を評価する。

18. 第2相:試験治療下で発現した有害事象(TEAE)の発現例数

評価期間:48か月まで

19. 第2相:グレード3以上のTEAEの発現例数

評価期間:48か月まで

20. 第2相:用量調整又は投与中止に至ったTEAEを1事象以上発現した例数

評価期間:48か月まで

利用する医薬品等

一般名称

TAK-981


販売名

なし

組織情報

実施責任組織

武田薬品工業株式会社


住所

大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号