1~2ラインの全身化学療法歴のある手術不能又は転移性ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳癌患者を対象としてDato-DXdと医師選択化学療法を比較検討する第III相非盲検無作為化試験

目的

1~2ラインの化学療法歴のある手術不能又は転移性HR陽性、HER2陰性乳癌患者を対象に、Dato-DXd(DS-1062a)の有効性及び安全性を医師選択の標準単剤化学療法と比較検討する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

乳癌


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 以上上限なし


選択基準

年齢

1. スクリーニング時点で18歳以上(日本では20歳以上)

対象被験者及び疾患の特性

2. 手術不能又は転移性HR陽性、HER2陰性乳癌(米国臨床腫瘍学会[American Society of Clinical Oncology: ASCO]/米国病理医協会[College of American Pathologists: CAP]ガイドラインに従い、実施医療機関の検査結果に基づく)。HR陽性(ER陽性又はPgR陽性の少なくともいずれか[ER又はPgR ≥ 1%])及びHER2陰性が確認されている。転移性乳癌に対するER/PgRの結果が複数ある患者については、直近の検査結果を用いて適格性を確認する(Allison et al 2020, Wolff et al 2018)。

3. 内分泌療法で進行した、もしくは内分泌療法が適応とならないと治験責任(分担)医師により判定され、手術不能又は転移性乳癌に対して1~2ラインの標準化学療法歴がある。被験者は直近の化学療法で進行が確認されていなければならない。

注意: 理由を問わず化学療法薬を使用後28日以内に同一クラスの別の薬剤に変更した場合(代謝拮抗剤から代謝拮抗剤への変更)、最初の薬剤を1ラインの治療とカウントしない(Flatiron 2019)。標的薬(例: mTOR阻害剤、プログラム細胞死タンパク質1[programmed cell death protein 1: PD-1]/プログラム細胞死リガンド1[programmed death-ligand 1: PD-L1]阻害剤、PARP阻害剤)、内分泌療法、及びCDK4/6阻害剤自体は化学療法歴にはカウントしないが、それらの薬剤を転移に対する化学療法と併用したレジメンは1ラインの化学療法とみなす。

4. ICCとして記載されている化学療法薬(エリブリン、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン)のいずれかが適応となると治験責任(分担)医師により判定されている。

注意: これらのいずれかの薬剤の投与歴のある患者は本治験では別のICC薬に組み入れ可能とする。

5. ECOG PSが0又は1で、初回投与日前の2週間に低下がみられない。

6. 照射歴がなく、ベースラインの時点でRECIST 1.1の標的病変(target lesion: TL)の条件を満たし、ベースラインの時点で正確な反復測定に適したコンピューター断層撮影(computed tomography: CT)又は磁気共鳴映像法(magnetic resonance imaging: MRI)による正確な測定が可能で最長径が10 mm以上(ただし、リンパ節は短径15 mm以上)である測定可能病変が少なくとも1つ

注意: 骨転移のみを有する患者は認めない。

7. 放射線治療の急性毒性から回復しており、ステロイドや抗けいれん薬による治療を要さない既治療の腫瘍による脊髄圧迫又は臨床的に非活動性の脳転移の既往を有する患者は本治験への登録を可能とする。放射線治療の終了時から治験への登録までの期間は少なくとも2週間以上でなければならない。

8. 初回投与前7日以内の臓器機能及び骨髄機能が十分であり、以下を満たす。

− ヘモグロビン(Hemoglobin: Hb): 9.0 g/dL以上。スクリーニング評価前1週間以内の赤血球/血漿輸血は認められない。

− 好中球数(absolute neutrophil count: ANC): 1500/mm3以上。スクリーニング評価前1週間以内の顆粒球コロニー刺激因子の投与は認められない。

− 血小板数: 100,000/mm3以上。スクリーニング評価前1週間以内の血小板輸血は認められない。

− 総ビリルビン(total bilirubin: TBL): ベースライン時点で肝転移がない場合は基準値上限(upper limit of normal: ULN)の1.5倍以下、ジルベール症候群(非抱合型高ビリルビン血症)又は肝転移が確認されている場合はULNの3倍以下

− ALT及びAST: AST/ALTについてULNの2.5倍以下(ただし、肝転移による上昇の場合、ULNの5.0倍以下も可とする。

− クレアチニンクリアランス算出値(calculated creatinine clearance: CrCl): Cockcroft-Gault式を用いて算出した値が30 mL/min以上(実体重を使用): 女性: CrCl = 体重 (kg) × (140 - 年齢) × 0.85 (mL/min) 72 × 血清クレアチニン (mg/dL). 男性: CrCl = 体重 (kg) × (140 - 年齢) (mL/min) 72 × 血清クレアチニン (mg/dL)

− 国際標準比(international normalized ratio: INR)又はプロトロンビン時間、及び部分トロンボプラスチン時間(partial thromboplastin time: PTT)又は活性化部分トロンボプラスチン時間(activated partial thromboplastin time: aPTT)のいずれか: ULNの1.5倍以下。

9. 初回投与前28日以内の左室駆出率(left ventricular ejection fraction: LVEF)が50%以上である(心電図又はMUGAによる)。

10. Cycle 1 Day 1前に、無治療期間を以下の定義のとおり十分に確保できた患者

− 大手術: 3週間以上

− 胸部の緩和的放射線治療を含む放射線治療: 4週間以上(その他の領域への緩和的放射線治療は2週間以上)

− ホルモン療法を含む抗がん療法: 3週間以上(低分子標的薬の場合: 2週間又は5半減期以上のいずれか長い方)

− 抗体による抗がん療法: 4週間以上。ただし、核内因子κB活性化受容体リガンド(receptor activator of nuclear factor-κB ligand: RANKL)阻害薬(例: 骨転移の治療を目的としたデノスマブ)は除く。

− クロロキン/ヒドロキシクロロキン: 14日間以上

11. すべての被験者は、スクリーニング時点でFFPE腫瘍検体(ブロックを推奨するが、新たに切り出した腫瘍スライド20枚以上でもよい)が入手できていなければならない。この検体は原発巣(外科切除検体又は診断用検体)又は転移巣(骨を除く)のいずれから得たものでもよく、組織ベースの分析(例: 効果予測バイオマーカー候補のIHC染色及び腫瘍変異解析)に使用する。分析に提出する必須のFFPE腫瘍検体は、転移性又は手術不能乳癌の診断時点と可能な限り近い時点に入手する。十分なFFPEブロック及び20枚以上のスライドのいずれも得られない場合でも、患者を適格と判断できる可能性は残っている。この場合は、患者を治験に組み入れるための承認を治験チームから取得する必要がある。

12. スクリーニング時の平均余命が12週間以上である。

性別

13. 男性及び女性

男女とも避妊法は臨床試験の被験者の避妊法に関する現地の規制に従う。ただし、経口エストロゲンは認めない。

妊娠に関して

14. 妊娠の可能性がある女性(women of childbearing potential: WOCBP)の場合、妊娠検査(尿及び/又は血清)で陰性。

15. 女性被験者は、閉経後1年以上であるか、不妊手術を受けているか、又は効果の高い避妊法のいずれかを使用しなければならない(効果の高い避妊法は、1年間正しく継続使用した場合の妊娠率が1%未満の避妊法と定義)。妊娠の可能性があり、避妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行う女性は、効果の高い避妊法のいずれかを用いることに同意しなければならない。選択した避妊法を治験開始前少なくとも3ヵ月間及び最終投与後少なくとも7ヵ月間継続する必要がある(効果の高い避妊法を網羅した一覧は添付資料 Gを参照)。女性被験者は、治験薬投与中及び治験薬の最終投与後少なくとも7ヵ月間は卵子提供及び授乳を控えなければならない。妊娠の可能性がある女性の避妊手術を受けていない男性パートナーは、上述の期間を通して殺精子剤つき男性用コンドーム(殺精子剤が承認されていない国ではコンドーム単体)を使用しなければならない。

16. 妊娠の可能性がある女性パートナーと性行為を行う意思のある男性被験者は、パートナーの妊娠を避けるため、避妊手術を受けているか、スクリーニング時点から治験期間全体及び休薬期間(治験薬の最終投与後少なくとも4ヵ月間)を通して許容される避妊法を使用しなければならない。男性被験者は、上述の期間中に精子の提供及び保存をしてはならない。試験中及び休薬期間中に異性間性行為を行わない方法(性的禁欲)は許容される(被験者が通常の生活習慣として選好する場合)が、周期的/不定期な禁欲法、リズム法、及び膣外射精法は避妊法として認められない。

同意取得

17. 署名による同意取得が可能であり、同意説明文書(informed consent form: ICF)及び本CSPに記載の要求事項及び制限事項を遵守する被験者

18. ゲノミクスイニシアチブを構成する任意の遺伝子研究用の試料を採取する前に、署名及び日付を記載した任意の遺伝子研究に関するICFを提出した被験者


除外基準

医学的状態

1. 患者の治験参加が望ましくなくなると治験責任(分担)医師が判断するか、もしくはCSPの遵守に支障をきたすと思われる疾患(例: 重度又はコントロール不良の全身性疾患、コントロール不良の高血圧、同種臓器移植歴、活動性の出血性疾患、持続性/活動性の感染症、重要な心臓状態又は心理状態)が認められると治験責任(分担)医師が判断した。

2. 別の原発性悪性腫瘍の既往。ただし、根治療法が行われ、治験薬の初回投与前3年以内に活動性疾患が認められず、再発リスクが低い悪性腫瘍は除く。例外には、根治が見込める治療が行われた皮膚基底細胞癌及び皮膚有棘細胞癌、十分な切除が行われた非黒色腫皮膚癌、根治療法が行われた上皮内癌、又は根治療法が行われたその他の固形癌が該当する。

3. 以前の抗がん療法による毒性が持続しており、CTCAE Version 5.0グレード1以下又はベースラインまで回復していない(脱毛症は除く)。不可逆的な毒性が認められた被験者であっても、治験薬によって悪化しないとの予想が妥当な場合は(例: 難聴)、治験依頼者の医学専門家又は指名された者と協議の上で組み入れを認める場合がある。慢性の安定したグレード2の毒性(初回投与前3ヵ月以上の間グレード2から悪化せず、SoCで対処可能なものと定義)を有する患者は、治験依頼者の医学専門家又は指名された者との協議の上、治験責任(分担)医師の判断で適格とすることができる。

4. 抗菌薬、抗ウイルス薬、又は抗真菌薬の点滴静注を要するコントロール不良な感染症を有するか、その疑いがあるか(例: 前駆症状)、又はその感染症を除外できない。

注意: 皮膚又は爪の限局性真菌感染症を有する患者は適格とする。

5. 活動性又はコントロール不良のB型肝炎又はC型肝炎感染が確認されている。あるいは、スクリーニング時のB型肝炎感染症検査(B型肝炎表面抗原[hepatitis B surface antigen: HBsAg]、抗HBs、抗HBc、又はB型肝炎ウイルス[hepatitis B virus: HBV]DNA)又はC型肝炎感染症検査(C型肝炎ウイルス[hepatitis C virus: HCV]抗体又はHCV RNA)の結果の評価に基づき、B型肝炎又はC型肝炎ウイルスが陽性である。

注意: B型肝炎ワクチンの接種を受けており抗HBs陽性のみで肝炎の臨床徴候がみられない患者及びC型肝炎感染の根治的治療を受けた患者(臨床上及びウイルス血清検査にて確認)は適格とする。

6. コントロール不良のヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus: HIV)感染が確認されている。以下のすべての基準が満たされた場合にHIV感染はコントロール良好と定義される: 「ウイルスRNA量が検出限界未満である」、「CD4+数/量が250超である」、「過去12ヵ月以内にAIDS指標疾患となる日和見感染症の既往がない」、「同一の抗HIVレトロウイルス薬で4週間以上安定している」。

7. C1D1前6ヵ月以内の心筋梗塞もしくはコントロール不良/不安定狭心症、うっ血性心不全(congestive heart failure: CHF)(New York Heart Association心機能分類II~IV度)、コントロール不良もしくは重要な不整脈、又はコントロール不良の高血圧(安静時収縮期血圧180 mmHg超又は拡張期血圧110 mmHg超)など、コントロール不良又は重要な心疾患を有する。

8. 以下のいずれかに該当すると治験責任(分担)医師が判断した場合

− スクリーニング時に3回測定した心電図から得られるFridericia法により補正したQT間隔(QT interval corrected by Fridericia’s formula: QTcF)の安静時の平均値が470 msを上回っている。

− 他の薬剤によるQT延長で当該薬剤の中止を要した経験、又はQT間隔延長やTorsades de Pointesを引き起こすことが知られている薬を現在使用している。

− 先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、又は第一度近親者の40歳未満での原因不明の突然死

9. ステロイドを要する(非感染性)ILD/肺臓炎の既往のある者、現在ILD/肺臓炎である者、及びスクリーニング時の画像検査でILD/肺臓炎の疑いを除外できない者

注意: ベースラインのスクリーニング時の胸部CTでILD/肺臓炎が見つかった被験者は不適格とする。

10. 以下に該当する肺疾患を有する患者: 呼吸器疾患の合併(例えば、初回投与前3ヵ月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disorder: COPD)、拘束性肺疾患、胸水など)による臨床的に重度の肺障害、肺病変の合併がある自己免疫性疾患、膠原病や炎症性疾患(関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど)、肺全摘術の既往

11. 髄膜癌腫症を有する。

12. 臨床的に重要な角膜疾患を有する。

13. 活動性の結核感染症(臨床歴、身体所見、及びX線所見などの臨床評価、並びに実施医療機関の診療に沿った結核検査)の既往。

前治療/併用療法

14. 以下のいずれかの抗がん療法の前治療歴がある。

− トポイソメラーゼIを標的とする化学療法薬を用いた治療(ADCを含む)

− TROP2標的療法

− 同一ICC薬による前治療

− (注意: 投与歴のない別のICC薬の投与を受けることができる場合には本治験への組み入れに適格とする; 選択基準4 参照)

15. 骨転移の治療のためのビスホスホネート及びデノスマブを除き、抗がん療法を併用している。

16. がん以外の疾患に対するホルモン療法(例: 局所療法を除くHRT)の併用。

17. 治験薬の初回投与前3週間以内の大手術(血管アクセスの留置は除く)もしくは重大な外傷、又は治験中に大手術が必要となることが予想される。

18. 治験薬の初回投与前30日以内に弱毒生ワクチンの接種を受けた患者。

19. 有害事象の管理を除く、長期の全身ステロイド療法(静脈内又は経口)又は他の免疫抑制薬の併用(本治験では吸入ステロイド又は関節内ステロイド注射は許容される)。

注意: 気管支拡張薬(アルブテロール等)の間欠使用を要する気管支肺障害を有する被験者は本治験から除外しない。

過去/現在の臨床試験経験

20. 本治験で投与を受けたことがある。

21. 別の臨床試験に参加して初回投与前4週間以内に治験薬又は治験機器を使用した、又は治療割付内容を問わず過去のT-DXd(トラスツズマブ デルクステカン)試験で無作為化された、又は現在別の臨床試験に組み入れられている。ただし、観察臨床研究(非介入)である場合及び介入試験の追跡調査期間中である場合を除く。

22. Dato-DXd又はその成分(例: ポリソルベート80)に対する過敏症の既往がある。

23. 他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症反応の既往。

その他の除外基準

24. 本治験の計画及び/又は実施に関与する者(治験依頼者及び/又は治験実施医療機関の両方のスタッフに適用)

25. 試験手順、制限事項、及び要求事項を遵守する可能性が低く、本治験に参加すべきでないと治験責任(分担)医師が判断した被験者

26. 女性のみ: 現在妊娠している(妊娠検査陽性で確定)、もしくは授乳中であるか、又は妊娠を計画している。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1. 無増悪生存期間 [期間: 被験者が無作為化されてから盲検下独立中央判定により進行もしくは死亡まで(21ヶ月後と想定)]

PFSは、無作為化からResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors(固形癌の効果判定基準)Version 1.1(RECIST 1.1)に基づくBICRによる進行、又は原因を問わない死亡までの期間と定義する。

解析対象は、無作為化されたすべての被験者とし、治療を中止したか、別の抗がん療法を受けたか、又はRECIST 1.1に基づく進行の前に臨床上進行したかどうかを問わず、割り付けられた投与群に従う。

解析対象の測定項目はPFSのハザード比とする。

2. 全生存期間 [期間: 44ヶ月と想定]

OSは、無作為化から原因を問わない死亡日までの期間と定義する。

比較の対象は、無作為化されたすべての被験者とし、治療を中止したか、又は別の抗がん療法を受けたかどうかを問わず、割り付けられた投与群に従う。

解析対象の測定項目はOSのハザード比とする。


第二結果評価方法

1. 奏効率(ORR) [期間: 無作為化から進行までのデータ、又は進行が認められていない状態で行われた最後の評価可能な判定まで 想定期間21ヶ月]

RECIST 1.1に基づくBICR/治験責任(分担)医師の判定による確定CR又はPRが認められた被験者の割合と定義する。

2. 奏効期間(DoR)[期間: 無作為化からイベントまで想定21ヶ月; 確定奏効が最初に確認された日から進行が最初に確認された日または死亡日まで想定20ヶ月]

確定奏効が最初に確認された日からRECIST 1.1に基づくBICR/治験責任(分担)医師の判定による進行が最初に確認された日又は原因を問わない死亡日までの期間と定義する。

3. 治験責任(分担)医師の判定によるPFS [期間: 無作為化日からPD(治験責任(分担)医師の判定による)又は死亡(想定期間: 21ヶ月)]

治験責任(分担)医師の判定によるPFS はRECIST 1.1に基づく治験責任(分担)医師の判定によるPD又は死亡(想定期間21ヶ月)(進行が認められない場合の原因を問わない死亡)が認められた日までの期間と定義する(すなわち、イベント発生又は打ち切り日 − 無作為化日 + 1)。

4. 病勢コントロール率(DCR)[期間: 無作為化後11週間以上18ヶ月を想定]

12週時のDCRは、RECIST 1.1に基づくBICR/治験責任(分担)医師の判定及び無作為化後11週間以上の腫瘍の生データにより、確定CRもしくはPR又はSDが認められた被験者の割合と定義する。

5. 最初の後治療までの期間(TFST)[期間: 無作為化から割り付けられた治療の中止後最初の抗がん後治療を開始した日(想定期間: 21ヶ月)]

TFSTは、無作為化から、割り付けられた治療の中止後最初の抗がん後治療を開始した日、又は原因を問わない死亡までの期間と定義される。

6. 2回目の後治療までの期間(TSST)[期間: 無作為化から最初の後治療の中止後2回目の抗がん後治療開始まで(想定期間: 21ヶ月)]

TSSTは、無作為化から最初の後治療の中止後2回目の抗がん後治療を開始した日まで、又は原因を問わない死亡までの期間と定義される。

7. 無作為化から2回目の病勢進行又は死亡までの期間(PFS2)[期間: 無作為化から2回目の病勢進行又は死亡まで(想定期間21ヶ月)]

PFS2は、無作為化から2回目の病勢進行(最初の後治療後初めて認められた病勢進行イベント)又は死亡までの期間と定義される。2回目の病勢進行日は、治験責任(分担)医師がeCRFに記録し、実施医療機関の標準診療に従って定める。

8. 臨床アウトカム評価 – 疼痛のTTD[期間: 無作為化から悪化後18週間を想定]

PROの副次評価項目にはEORTC QLQ-C30の痛みのスケールに基づく疼痛のTTDを含める。

9. Dato-DXdの薬物動態[期間: 初回投与から最終投与まで(想定期間: 21ヶ月)]

Dato-DXd、総抗TROP2抗体、及びMAAA-1181aのPK(濃度)

10. 免疫原性[期間: 初回投与から最終投与後安全性追跡まで(想定期間22ヶ月)]

抗Dato-DXd抗体産生が検出された被験者数及び割合を算出する。

11. 臨床アウトカム評価-身体機能のTTD [期間: 無作為化から悪化後18週間を想定]

PROの副次評価項目にはEORTC QLQ-C30の身体機能のスケールに基づく身体機能のTTDを含める。

12. 臨床アウトカム評価-GHS/QoLのTTD [期間: 無作為化から悪化後18週間を想定]

PROの副次評価項目にはEORTC QLQ-C30のGHS/QoLのスケールに基づくGHS/QoLのTTDを含める。

利用する医薬品等

一般名称

DS-1062a、カペシタビン、ゲムシタビン、エリブリン、ビノレルビン


販売名

なし、未定、未定、未定、未定

組織情報

実施責任組織

第一三共株式会社


住所

東京都品川区広町1-2-58