標準治療(SoC)を受けている再燃又は難治性の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)成人患者を対象としてdepemokimab の有効性及び安全性をメポリズマブと比較検討する52 週間、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間、多施設共同、非劣性試験

治験

目的

SoC を受けている再燃又は難治性EGPA患者を対象として、depemokimab 200 mgを26 週間毎に皮下投与したときの有効性をメポリズマブ300 mg の4 週間毎の皮下投与と比較検討すること

基本情報

同じ対象疾患の治験

(1件)

    参加条件

    性別

    男性・女性


    年齢

    18歳 0ヶ月 0週 以上上限なし


    選択基準

    以下の基準をすべて満たす場合のみ、治験の組入れ対象とする。

    年齢

    1. 同意文書への署名時の年齢が18歳以上の患者(男性又は女性)。

    体重

    2. スクリーニング(Visit 1)時に40 kg以上の患者。

    対象被験者及び疾患特性

    3. EGPAの診断:以下の既往又は現病歴に基づき、6ヵ月以上前にEGPAと診断されている患者:喘息及び好酸球増加症(本治験では1.0×10x9/L 超及び/又は白血球分画で10%超と定義)があり、かつ以下に示すその他のEGPA の特徴のいずれか2つ以上に該当。

    生検により好酸球性血管炎、血管周囲の好酸球浸潤又は好酸球に富む肉芽腫性炎症のいずれかの病理組織学的所見を示す

    • 単ニューロパチー又は多発ニューロパチー(運動障害又は神経伝導異常)

    • 肺浸潤(非固定性)

    • 副鼻腔異常

    • 心筋症(心エコー検査又は磁気共鳴映像法[MRI]により確定されるもの)

    • 糸球体腎炎(血尿、赤血球円柱、蛋白尿)

    • 肺胞出血(気管支肺胞洗浄検査による)

    • 触知可能な紫斑病

    • ANCA(ミエロペルオキシダーゼ[MPO]-ANCA 又はプロテイナーゼ3[PR3]-ANCA)陽性

    4. 以下に定義する再燃又は難治性EGPA の既往:

    • 再燃:過去2 年以内かつスクリーニング(Visit 1)の12週間以上前に、プレドニゾロン換算で7.5 mg/日以上の投与下で1回以上のEGPA 再燃(すなわち、EGPAに起因するOCS の増量、免疫抑制療法の開始/増量又は入院により確定されたもの)の既往がある。

    • 中国及び日本特有の再燃の定義:過去2年以内かつスクリーニング(Visit 1)の12 週間以上前に、プレドニゾロン換算7.5 mg/日以上の投与下で1 回以上のEGPA再燃(すなわち、OCS 増量、プレドニゾロン[又は同等薬剤]静脈内投与の開始、免疫抑制療法の開始/増量、免疫グロブリンの静脈内投与[IVIG]の開始/増量、又は入院を必要とした場合)の既往がある。

    • 難治性:以下の定義のいずれかに該当する:

    o スクリーニング(Visit 1)前6ヵ月以内に標準OCS レジメンによる寛解導入療法を3 ヵ月以上施行した後、寛解(BVAS が0点、かつOCS 用量がプレドニゾロン換算で7.5 mg/日以下の状態)が得られなかった。

    注:

    • シクロホスファミド(CYC)による寛解導入療法を受けていた患者については、無作為化前の総白血球(WBC)数が4×10x9/L 以上(必要に応じて、各実施医療機関で検査)の場合には、ベースライン(Visit 2)前に、CYC の連日経口投与の最終投与又はCYC の静脈内投与によるパルス療法の最終投与から4週間以上経過している場合に治験対象としてもよい。

    • メトトレキサート、アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチルによる寛解導入療法を受けている患者については、ベースライン(Visit 2)の4週間以上前より一定用量を投与されていた場合には組入れ対象としてもよい。

    • ステロイド薬単独による寛解導入療法を受けている患者については、3ヵ月間の治療後に寛解が得られず、かつベースライン(Visit 2)前4週間のステロイド薬の用量がプレドニゾロン換算で15 mg/日以上の場合に限り、組入れ対象としてもよい。

    又は

    o スクリーニング(Visit 1)前6ヵ月以内のOCS 漸減期間中、プレドニゾロン換算7.5 mg/日以上の用量で、EGPA 症状が再発した。注:再発したEGPA症状が治験実施計画書の再燃の定義に該当する必要はない。EGPAに対する標準治療

    5. ステロイド薬療法:ベースライン(Visit 2)の4週間以上前よりOCS 用量が一定でなければならない(プレドニゾロン/prednisone 7.5 mg/日以上かつ50 mg/日以下の用量)。

    6. 免疫抑制療法:免疫抑制療法(シクロホスファミドを除く)を受けている場合には、ベースライン(Visit 2)前4週間及び治験期間中の用法・用量が一定でなければならない。

    注:安全上の理由による減量は可とする

    性別及び避妊法/バリア法に関する要求事項

    男性被験者又は適格女性被験者:

    7. 女性患者は、妊娠中又は授乳中でなく、以下の条件のいずれかに該当する場合に本治験に参加できることとする。

    • 妊娠可能でない女性(WONCBP)

    又は

    • 妊娠可能な女性(WOCBP)であり、治験薬初回投与の14日以上前から以下の時点まで(いずれか長い期間が経過するまで)、避妊失敗率が1%未満の有効性の高い避妊法を使用する。

    o 1週又は26週時のdepemokimab 最終投与から30 週間

    o メポリズマブ最終投与(残りの投与)から16週間

    • WOCBP は、スクリーニング(Visit 1)時に実施する高感度血清妊娠検査、及び治験薬初回投与前24時間以内に実施する高感度尿妊娠検査の結果が陰性でなければならない。

    o 尿妊娠検査で陰性が確認できない(不明瞭な結果等)場合は、血清妊娠検査を行う必要がある。この場合、血清妊娠検査の結果が陽性であれば、本治験から除外しなければならない。

    • その他、治験薬投与期間中及び投与終了後の妊娠検査に関する要求事項

    • WOCBP が用いる避妊方法は、臨床試験参加者の避妊方法に関する各国の規制要件に合致していなければならない。

    • 治験責任(分担)医師は、避妊方法失敗の可能性(不遵守が最近始まった等)と治験薬初回投与の時間的関係を評価する。

    • 治験責任(分担)医師は、病歴、月経歴及び最近の性行為について評価し、女性の組入れ時に初期の妊娠が見過ごされるリスクを軽減する責任を負う。

    同意取得

    8. 同意文書(ICF)及び治験実施計画書の要件及び制限への遵守を含め、ICFに署名する能力がある。

    フランス人被験者:フランスにおいては、社会保障の加入者又は受給者のみ、本治験への組入れ対象とする。


    除外基準

    以下のいずれかの基準に該当する場合は、治験の組入れ対象から除外する。

    医学的状態

    1. GPA 又はMPA:多発血管炎性肉芽腫(GPA;以前はウェゲナー肉芽腫症として知られる)又は顕微鏡的多発血管炎(MPA)と診断された。

    2. EULAR の定義に基づく臓器障害性のEGPA:スクリーニング(Visit 1)前3ヵ月以内に、EULAR基準により臓器障害性のEGPA(すなわち、活動性血管炎による臓器不全、クレアチニン5.8 g/dL 超[513 μmol/L 超])に該当する。

    3. 生命の維持に関わるEGPA:スクリーニング(Visit 1)前3 ヵ月以内に、以下のいずれかにより定義される直ちに生命維持に関わるEGPA であった。

    • 集中治療を必要とする場合

    • 輸血若しくは人工呼吸を必要とする重度の肺胞出血若しくは喀血がみられる、又は肺胞出血によりヘモグロビンが8 g/dL 未満(80 g/L 未満)になる若しくは48 時間で2 g/dL 超(20 g/L 超)の低下を示す場合

    • 急速進行性糸球体腎炎( RPGN ) で、クレアチニンが2.5 mg/dL 超(221 μmol/L 超)又は48時間で2 mg/dL 超(177 μmol/L 超)の上昇を示す場合

    • 重度の胃腸(GI)病変(壊疽、外科的手術を要する出血等)

    • 重度の中枢神経系(CNS)病変

    • 重度の心臓病変:生命の維持に関わる不整脈、心不全(駆出率が20%未満、ニューヨーク心臓協会心機能分類III/IV 度、急性心筋梗塞

    4. 悪性腫瘍:悪性腫瘍の合併、又はスクリーニング前12 ヵ月以内に寛解した悪性腫瘍の既往歴(摘除にて治癒した皮膚の限局性悪性腫瘍[すなわち、基底細胞又は扁平上皮]を除く)がある。

    5. 肝疾患:

    • アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が基準範囲上限値(ULN)の2倍超、又は被験者が既存治療としてメトトレキサート若しくはアザチオプリンを使用している場合はALT が基準範囲上限値の3倍超

    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が基準範囲上限値の2倍超、又は被験者が既存治療としてメトトレキサート若しくはアザチオプリンを使用している場合はAST が基準範囲上限値の3 倍超

    • アルカリホスファターゼが基準範囲上限値の2.0倍以上

    • 総ビリルビンが基準範囲上限値の1.5倍超(ビリルビン分画が実施され、直接ビリルビンが35%未満の場合、遊離型ビリルビンは基準範囲上限値の1.5倍を超えても可)

    • 治験責任(分担)医師の評価に基づく肝硬変又は安定化していない肝疾患若しくは胆管疾患(腹水、脳症、凝血障害、低アルブミン血症、食道や胃の静脈瘤、持続性黄疸の発現により定義)の合併

    注:安定化した非硬変性慢性肝疾患(ジルベール症候群、無症候性胆石及び安定化した慢性B型又はC型肝炎を含む)の場合は、他の組入れ基準に適合すれば、組入れできることとする。

    6. 心血管系疾患:標準治療でコントロール不良な、重症な心血管系疾患又は臨床的に重要な心血管系疾患がある(以下を含むが、これらに限定しない)。

    • 駆出率が20%未満であることが確認されている、又は

    • ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類IV 度に該当する重症心不全、又は

    • Visit 1 前12ヵ月間にNYHA 心機能分類III 度に該当する重症心不全のため入院した、又は

    スクリーニング(Visit 1)前3 ヵ月以内若しくはスクリーニング(Visit 1)時に心筋梗塞若しくは狭心症と診断された、又は

    スクリーニング(Visit 1)前3 ヵ月以内若しくはスクリーニング(Visit 1)時にコントロール不良の生命の維持に関わる不整脈が認められた。

    7. その他の合併症:心臓、内分泌、自己免疫、代謝、神経系、腎、胃腸、肝、血液、呼吸器及びその他の器官系において、EGPA に関連しない、標準治療でコントロール不良な、臨床的に重要な異常の合併/既往がある。

    8. 臨床検査値異常:Visit 1時点の血液学的検査、生化学的検査及び尿検査において臨床的に重要な異常があると治験責任(分担)医師が判断した。

    9. 感染症:全身治療を必要とする慢性又は進行中の活動性感染症がある。

    10. 寄生虫感染:スクリーニング(Visit 1)前6ヵ月以内に寄生虫感染をきたしたことが判明している。

    11. 免疫不全:EGPA の治療薬として使用しているOCS又は他の免疫抑制薬によって説明できない免疫不全(ヒト免疫不全ウイルス[HIV]感染等)が判明している。

    12. COVID-19:治験責任(分担)医師によって、活動性新型コロナウイルス感染症(COVID-19)である可能性が高いと医学的に判断された。過去14日間以内にCOVID-19陽性者との接触があったことが判明した場合は、その接触から少なくとも14日間は本治験から除外し、この間COVID-19の症状が認められないこと。

    13. 過敏症:モノクローナル抗体若しくは生物製剤、又は治験薬の添加剤のいずれかに対するアレルギー/不耐性を有する。

    前治療/併用療法

    14. IL-5/5R を標的とするモノクローナル抗体:過去に抗IL-5/5R療法が無効であったことが確認された。

    15. 治験薬/治験:

    • Visit 1 前に治験薬(市販されている医薬品の治験製剤を含む)を使用し、30日間又は使用した治験薬の終末相半減期の5倍の期間のいずれか長い方が経過していない。

    • 現在他の治験に参加している。

    注:国内規制当局から承認されているCOVID-19ワクチンは併用可能とする。治験

    薬であるCOVID-19ワクチンの併用は禁止する。

    16. その他の併用禁止薬:次のいずれかの薬剤を使用している。

    • 経口ステロイド薬:ベースライン(Visit 2)前4週間にプレドニゾロン/prednisone 50 mg/日を超える用量のOCS を必要とした。

    • ステロイド薬の静脈内、筋肉内及び皮下投与:ベースライン(Visit 2)前4週間に投与された。

    • オマリズマブ:スクリーニング(Visit 1)前130 日以内に投与された。シクロホスファミド:総WBC 数が4×10*9/L 以上(必要に応じて、各実施医療機関で検査)の場合には、ベースライン(Visit 2)前4週間以内に経口投与された被験者及びベースライン(Visit 2)前3 週間以内に静脈内投与された。

    • リツキシマブ:スクリーニング(Visit 1)前12ヵ月以内に投与された。若しくは末梢血B細胞数が基準範囲内に回復していない患者は除外する。

    • 免疫グロブリンの静脈内及び皮下投与:スクリーニング(Visit 1)前6ヵ月以内に投与された。中国及び日本のみ:スクリーニング(Visit 1)前12週間以内に投与された。

    • インターフェロンα:スクリーニング(Visit 1)前6 ヵ月以内に投与された。

    • 抗TNF 療法:スクリーニング(Visit 1)前12週間以内に投与された。

    • 抗CD52 抗体(アレムツズマブ):スクリーニング(Visit 1)前6ヵ月以内に投与された。

    過去/現在の臨床試験への参加経験

    17. 過去の参加:スクリーニング(Visit 1)前6ヵ月以内にメポリズマブ、reslizumab 又はベンラリズマブの治験に参加し、治験薬(プラセボを含む)を投与された。

    診断による評価

    18. ECG 検査:スクリーニング(Visit 1)時にQTcF が450 msec以上又は脚ブロックの患者の場合、QTcF が480 msec以上である。

    その他の除外基準

    19. アルコール/薬物乱用:Visit 1前2年以内にアルコール乱用歴又は薬物乱用歴(又はその疑い)がある。

    20. 妊娠:妊娠中又は授乳中の被験者。治験参加期間中に妊娠を計画している女性被験者は組入れ除外とする。

    21. 服薬遵守:長期管理薬の服薬不遵守が確認されている及び/又は医師の指導に従うことができないとわかっている。

    治験内容

    介入研究


    主要結果評価方法

    36 週及び52週時の両時点における寛解状態(すなわち、Birmingham Vasculitis Activity Score[BVAS]が0点、かつ経口ステロイド薬[OCS]の用量が4 mg/日以下)にある被験者の割合


    第二結果評価方法

    利用する医薬品等

    一般名称

    depemokimab


    販売名

    なし

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