フィラデルフィア染色体陰性B前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病と新規に診断された高齢成人を対象とした、ブリナツモマブと低強度化学療法の交互投与と標準治療を比較する安全性確認導入期(Safety run-inパート)を伴う第III相、ランダム化、比較対照試験(Golden Gate Study)

治験

目的

本試験のSafety run-inパートの目的はブリナツモマブと低強度化学療法の交互投与の安全性及び忍容性を評価することである。本試験の第III相の目的は、ブリナツモマブと低強度化学療法を交互に受けた被験者の無イベント生存期間(EFS)及び全生存期間(OS)と標準治療(SOC)化学療法を受けた被験者のEFS及びOSを比較することである。

参加条件

性別

男性・女性


年齢

40歳 以上100歳 以下


選択基準

1. 同意取得時の年齢が55歳以上の患者。又は

同意取得時に40歳以上55歳未満であり、かつ同意取得時に以下のいずれかの併存疾患を有する場合:

- グレード3及び4の膵炎の病歴

- 末端臓器障害を伴う糖尿病

- 門脈圧亢進症を伴うステージ2の肝硬変を有する、又は食道静脈瘤出血の既往歴を有する、及びAST/ALTがULNの10倍を超える(肝硬変は生検で確認しなければならない)などの重度の肝疾患

- 40以上の体格指数(BMI)と、それに関連するメタボリックシンドロームなどの併存疾患

- 治験担当医師が小児を参考とした成人用の強力な標準化学療法レジメンに不適合であると判断したが、治験群及び標準治療群の両方において高齢被験者に対して提案されている治験実施計画書には依然として適合していると判断した、記録された重度の併存疾患のそれ以外の組み合わせ。スクリーニング期間中にメディカルモニターが被験者の病歴を確認し、許容される併存疾患の種類を記載した標準リストに基づいて組入れの可否を判断する。治験担当医師はメディカルアドバイザリーボードから質問/助言を受けることができる。この委員会には、 ブリナツモマブの使用経験がある成人白血病分野の専門家、ブリナツモマブのグローバル開発責任者及び本治験のメディカルモニターが参加する。

2. フィラデルフィア染色体(Ph)陰性B前駆細胞性急性リンパ芽球性白血病(ALL)の新規診断患者

3. 米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスが2以下、基礎疾患の白血病を原因とする場合はECOGスコアがこれより高くてもよい

4. すべての被験者は以下に定義する適切な臓器機能を有していなければならない。

- 腎:MDRD式に基づく推算糸球体濾過量が50 mL/min/1.73m^2以上

- 肝機能:総ビリルビンが基準値上限(ULN)の2倍以下(ジルベール症候群又は白血病が肝臓へ浸潤している場合を除く)。ただし、上記の併存疾患を有する40~55歳未満の被験者は除く:門脈圧亢進症を伴うステージ2の肝硬変を有する、又は食道静脈瘤出血の既往歴を有する、及びAST/ALTがULNの10倍を超える(肝硬変は生検で確認しなければならない)などの重度の肝疾患

- 心臓:左室駆出率(LVEF)50%以上


除外基準

1. 活動性中枢神経系(CNS)白血病がスクリーニング中にIT化学療法で緩和しなかった。

2. 治療を必要とする臨床的に重要なCNSの病態(例:不安定てんかん)。

3. CNSの病変を有する可能性のある自己免疫疾患の現病歴又は既往歴のある患者

4. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)への既知の感染がある患者

5. 慢性若しくは活動性のB型肝炎(例:B型肝炎表面[HBs]抗原反応又はB型肝炎ウイルス[HBV]ウイルス量が定量可能)又はC型肝炎ウイルス(HCV)(例: HCV RNA[定性的]が検出される)への既知の感染がある患者。

6. 以下の検査結果に基づく活動性のB型及びC型肝炎:

 - B型肝炎表面抗原(HepBsAg)陽性(慢性B型肝炎又は最近の急性B型肝炎を示唆)

 - HepBsAgが陰性で、B型肝炎コア抗体又は表面抗体が陽性:組入れには、PCR検査の結果でB型肝炎ウイルスDNAが陰性であることが必要である

 - C型肝炎ウイルス抗体(HepCAb)陽性:組入れには、PCR検査の結果でC型肝炎ウイルスRNAが陰性であることが必要である。

7. 急性又はコントロール不良の慢性感染症を示唆する症状及び/又は臨床的徴候及び/又はX 線写真上及び/又は超音波写真上での徴候を有する被験者

8. 治験実施計画書に規定された治療の開始前の、この新たに診断されたB細胞性ALLに対するがん化学療法。ただし、髄腔内化学療法又は前治療化学療法を除く。疼痛又は脊椎安定のための緑色腫又は骨もしくは脊椎の溶解性病変などのスポット病変への放射線照射は許容される。

治験内容

介入研究


主要結果評価方法

1. Safety run-inパート:試験治療下で有害事象(TEAE)を発現した被験者数[最長約5年間]

 1件以上のTEAE、重篤なTEAE、治験薬と関連のある有害事象及び注目すべき有害事象を発現した被験者数及び割合

2. 第III相:無イベント生存期間(EFS)[最長約5年間]

 ランダム化(組入れ)から治療不成功、再発又は死因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間。

 治療不成功は、初回評価期間終了時にMRDが10^-4未満の奏効を伴う血液学的CRを達成しないことと定義する。

 再発は、MRDが10^-4未満の奏効を伴う血液学的CRを過去に達成した被験者における、血液学的再発、髄外再発又は分子学的再発(MRDが10^-3以上の陽性)のいずれか(早く認められた方)と定義する。

 イベントが認められなかった被験者は、評価可能な最終評価日で打ち切りとする。

3. 第III相:全生存期間(OS)[最長約5年間]

 OSはランダム化(組入れ)から死因を問わない死亡までの期間と定義する。


第二結果評価方法

1. Safety run-inパート:初回評価期間終了時までの完全寛解(CR)[ベースラインからWeek 14]

2. Safety run-inパート:初回評価期間終了時までの微小残存病変(MRD)奏効[ベースラインからWeek 14]

 MRD奏効は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により測定して10^-4未満の奏効を達成した被験者の割合と定義する。

3. Safety run-inパート:無再発生存期間(RFS)[最長約5年間]

4. Safety run-inパート:微小残存病変(MRD)無再発生存期間(RFS)[最長約5年間]

 MRD RFS:MRD奏効を伴うCRを達成した被験者では奏効の最初の達成から最初の再発(分子学的再発、血液学的再発、髄外再発を含む)又は死因を問わない死亡のいずれか早い方までの期間。分子学的再発は2つの方法で定義される:MRD≥10^-3及びMRD≥10^-4。イベントが認められなかった被験者は、評価可能な最終評価日で打ち切りとする。

5. Safety run-inパート:ブリナツモマブの定常状態における濃度(Css)[最長約34週間]

6. Safety run-inパート:ブリナツモマブの定常状態におけるクリアランス(CL)[最長約34週間]

7. 第III相:疲労スコアのベースラインから初回評価期間終了時までの変化[ベースラインからWeek 14]

 疲労スコアはPatient-Reported Outcomes Measurement Information System(PROMIS)Fatigue – Short Form 7a で測定する。

8. 第III相:疼痛スコアのベースラインから初回評価期間終了時までの変化[ベースラインからWeek 14]

 疼痛スコアはBrief Pain Inventory-Short Form:(BPI-SF)項目3(過去24時間で最悪の疼痛)で測定する。

9. 第III相:全般的健康状態のベースラインから初回評価期間終了時までの変化[ベースラインからWeek 14]

 全般的健康状態はthe Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 Global health status quality of life scaleで測定する。

10. 第III相:身体機能のベースラインから初回評価期間終了時までの変化[ベースラインからWeek 14]

 身体機能はQLQ-C30 functional scaleで測定する。

11. 第III相:悪心及び嘔吐のベースラインから初回評価期間終了時までの変化[ベースラインからWeek 14]

 悪心及び嘔吐はQLQ-C30 symptom scaleで測定する。

12. 第III相:初回評価期間終了時までのCRの割合[ベースラインからWeek 14]

13. 第III相:初回評価期間終了時までの微小残存病変(MRD)奏効[ベースラインからWeek 14]

 MRD奏効は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により測定して10^-4未満の奏効を達成した被験者の割合と定義する。

14. 第III相:無再発生存期間(RFS)[最長約5年間]

 RFS:CRを達成した被験者では、最初の奏効達成から髄外再発を含む最初の再発日又はあらゆる原因による死亡のいずれか早い方までの期間。イベントが認められなかった被験者は、評価可能な最終疾患評価日で打ち切りとする。

15. 第III相:微小残存病変(MRD)無再発生存期間(RFS)[最長約5年間]

 MRD奏効を伴うCRを達成した被験者ではMRD RFS:この奏効の最初の達成から最初の再発(分子学的再発、血液学的再発、髄外再発を含む)又は死因を問わない死亡のいずれか早い方までの期間。分子学的再発は2つの方法で定義される:MRD≥10^-3及びMRD≥10^-4。イベントが認められなかった被験者は、評価可能な最終評価日で打ち切りとする。

16. 第III相:微小残存病変(MRD)の経時的変化[最長約5年間]

17. 第III相:試験治療下で有害事象(TEAE)を発現した被験者数(TEAE)[最長約5年間]

 1件以上のTEAE、重篤なTEAE、治験薬と関連のある有害事象及び注目すべき有害事象を発現した被験者数及び割合

18. 第III相:骨髄のフローサイトメトリー(必須)により確認されたCluster of Differentiation(CD)19陽性の再発及びCD19陰性の再発[最長約5年間]

19. 第III相: 脳脊髄液の免疫組織化学検査又はフローサイトメトリー(必須)により確認されたCluster of Differentiation(CD)19 陽性の再発及びCD19陰性の再発[最長安全性追跡調査終了まで(44カ月間)]

20. 第III相: 脳脊髄液以外の髄外部位(任意、データが利用可能な場合)でのCluster of Differentiation(CD)19陽性の再発及びCD19 陰性の再発[最長安全性追跡調査終了まで(44カ月間)]

21. 第III相:急性骨髄性白血病(AML)への系統転換の割合[最長安全性追跡調査終了まで(44カ月間)]

22. 第III相:臨床評価による再発部位の特定[最長安全性追跡調査終了まで(44カ月間)]

23. 第III相:完全寛解(CR)期間中の死亡率[最長約5年間]

24. 第III相:持続的な初回完全寛解(CR)期間における同種造血幹細胞移植(alloHSCT)[最長約5年間]

25. 第III相:同種造血幹細胞移植(alloHSCT)後の持続的な初回完全寛解(CR)期間中の死亡率[最長約5年間]

26. 第III相:同種造血幹細胞移植(alloHSCT)後の再発[最長約5年間]

27. 第III相:疲労スコアの悪化までの期間[最長約5年間]

 疲労スコアはPROMIS Fatigue–Short Form 7a で測定する。

28. 第III相:疲労スコアの改善までの期間[最長約5年間]

 疲労スコアはPROMIS Fatigue–Short Form 7a で測定する。

29. 第III相:疼痛スコアの悪化までの期間[最長約5年間]

 疼痛スコアはBPI-SF;項目3(過去24時間で最悪の疼痛)で測定する。

30. 第III相:疼痛スコアの改善までの期間[最長約5年間]

 疼痛スコアはBPI-SF;項目3(過去24時間で最悪の疼痛)で測定する。

31. 第III相: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire(EORTC QLQ-C 30)の全般的健康状態、身体機能、悪心/嘔吐及びその他のすべてのサブスケールのベースラインからの変化[ベースラインからend of study(最長約5年間)]

 EORTC QLQ-C 30には、全般的健康状態、身体機能、情緒機能、認知機能、悪心/嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、下痢が含まれ、経済的困難はEORTC QLQ-C 30により評価する。

32. 第III相:European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire(EORTC QLQ-C 30)の全般的健康状態、身体機能、悪心/嘔吐及びその他すべての下位尺度の悪化までの期間[最長約5年間]

 全般的健康状態、身体機能、役割機能、情緒機能、認知機能、社会機能、疲労、悪心/嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、下痢及び経済的困難をEORTC QCQ-C 30により測定する。

33. 第III相:European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire(EORTC QLQ-C 30)の全般的健康状態、身体機能、悪心/嘔吐及びその他のすべてのサブスケールの悪化までの期間及び改善までの期間[最長約5年間]

 全般的健康状態、身体機能、役割機能、情緒機能、認知機能、社会機能、疲労、悪心/嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、下痢及び経済的困難をEORTC QCQ-C 30により測定する。

利用する医薬品等

一般名称

ブリナツモマブ(遺伝子組換え)


販売名

ビーリンサイト点滴静注用35μg