企業治験
再発・難治性の多発性骨髄腫患者に対する新薬modakafusp alfa（TAK-573）の安全性、効果、血中濃度、免疫反応を調べる試験（第1/2相非盲検試験）
AI 要約前の題名
再発・難治性の多発性骨髄腫患者を対象としてmodakafusp alfa（TAK-573）を単剤投与したときの安全性、忍容性、有効性、薬物動態及び免疫原性を検討する第1/2相非盲検試験
目的
本治験は、再発・難治性の多発性骨髄腫（RRMM）患者を対象に、新しい薬剤modakafusp alfa（TAK-573）を静脈内（IV）で単独投与またはデキサメタゾンと併用投与した場合の安全性、忍容性、有効性を調べる試験です。
AI 要約前の目標
本治験は、再発・難治性の多発性骨髄腫（RRMM）患者を対象にmodakafusp alfa（TAK-573）を静脈内（IV）単剤投与及びデキサメタゾンと併用投与したときの安全性、忍容性及び有効性を検討する第1/2相多施設共同非盲検試験である。
参加条件
この治験に参加できる人は、18歳以上で男性でも女性でも構いません。ただし、多発性骨髄腫（MM）という病気があり、進行している人で、以下の条件を満たす人に限られます。治験責任医師により追加の骨髄腫治療が必要と判断された人、過去に3回以上の骨髄腫治療歴がある人、少なくとも1種類の治療薬に難治性か忍容性がない人です。また、特定の病気を持っている人や、過去に特定の治療を受けた人、中枢神経系浸潤の臨床徴候がある人、B型肝炎ウイルス（HBV）又はC型肝炎ウイルス（HCV）感染が確認されている人、二次性悪性腫瘍が過去3年以内に認められた人は参加できません。また、ECOG performance statusが2以上の人も参加できません。
AI 要約前の参加条件
性別
男性・女性
年齢
18歳以上上限なし
選択基準
パート1、2及びJapan Safety Lead-in：
1. 国際骨髄腫作業部会（IMWG）基準で定義される多発性骨髄腫（MM）を有し、進行が認められ、かつ以下の条件を満たす者：- 治験責任医師により追加の骨髄腫治療が必要と判断された者。
- 過去に3ライン以上の骨髄腫治療歴（例：免疫調節薬[IMiD]、プロテアソーム阻害剤[PI]、アルキル化剤を含む治療及び／又は抗CD38 抗体の単剤若しくは併用投与）がある者。
- 少なくとも1種類のPI及び少なくとも1種類のIMiDに難治性か忍容性がない者。
パート3：
1. IMWG基準で定義されるMMを有し、進行が認められ、かつ以下の条件を満たす者：
- 治験責任医師により追加の骨髄腫治療が必要と判断された者。
- 過去に3ライン以上の骨髄腫治療歴がある者。
- 1種類以上のIMiD〔レナリドミド又はポマリドミド（サリドマイドは除く）〕、1種類以上のPI（ボルテゾミブ、イキサゾミブ又はカルフィルゾミブ）及び1種類以上の抗CD38抗体（ダラツムマブ又はイサツキシマブ）に難治性であり、直近の治療で疾患進行が認められた者。原発性難治性患者（primary refractory）、すなわち過去の治療で最小効果（MR）以上に達したことがない者は不適格とする。
2. パート2及び3のみ：以下のいずれかに該当する測定可能病変を有する者。
a) 血清M蛋白が500 mg/dL以上（5 g/L以上）。
b) 尿中M蛋白が200 mg/24時間以上。
c) 血清遊離軽鎖（FLC）比が異常である場合は、血清遊離軽鎖（FLC）検査を実施し、involved FLC濃度が10 mg/dL以上（100 mg/L以上）であること。
3. パート1及びJapan Safety Lead-inにおいて、測定可能病変に関する上記の基準を満たさない者は、少なくとも診察又は画像診断により測定可能な骨髄形質細胞増加（10%以上）及び／又は形質細胞腫（直径1 cm以上）が検出されていなければならない。
4. ECOG performance statusが2以下の者。
除外基準
1. POEMS（多発性神経炎、臓器腫大、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚症状）症候群、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、孤立性形質細胞腫、アミロイドーシス、ワルデンストレームマクログロブリン血症若しくはIgM型骨髄腫、又はリンパ形質細胞性リンパ腫の者。
2. Modakafusp alfa初回投与前60日以内に自家SCT又は初回投与前6ヵ月以内に同種SCTを受けた者。
3. 骨髄腫の前治療又は前手技（化学療法、免疫療法、放射線療法）の副作用がNCI CTCAE Grade 1以下又はベースラインまで回復していない者。ただし、感覚又は運動ニューロパチーはGrade 2以下又はベースラインまで回復していること。
4. MMの中枢神経系浸潤の臨床徴候が認められる者。
Japan Safety Lead-in及びパート3：
- B型肝炎ウイルス（HBV）又はC型肝炎ウイルス（HCV）感染が確認されている者、B型肝炎血清陽性〔B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性で定義〕の者。感染が解消された〔つまり、HBsAgが陰性であるが、B型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）及び／又はB型肝炎ウイルス表面抗体（HBsAb）が陽性〕の者は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）測定を使用してHBV DNAについて検査する必要がある。PCR陽性の場合は除外となる。
- 上記の基準に加えて、形質細胞性白血病を有しておらず、原発性難治性（primary refractory）MMの既往がなく、MMの中枢神経系浸潤、骨髄異形成症候群又は骨髄増殖性症候群が認められず、積極的な抗癌療法を受けていない二次性悪性腫瘍（治療済みの基底細胞癌又は限局性扁平上皮癌、限局性前立腺癌、子宮頚部上皮内癌、切除済みの結腸直腸腺腫性ポリープ、乳房の上皮内癌その他の悪性腫瘍を除く）が過去3 年以内に認められていない者。
治験内容
AI 要約前の参加条件
介入研究
主要結果評価方法
1. パート1：治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の発現率
評価期間：約90ヶ月まで
有害事象（AE）とは、医薬品が投与された患者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該医薬品の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。TEAEは、治験薬の初回投与後から治験薬の最終投与30日後までに報告されたAEまたは既存の事象の悪化として定義される。
2. パート1：用量制限毒性（DLTs）の発現率
評価期間：サイクル1まで（スケジュールA, B, Dでは1サイクル = 28日間、スケジュールCでは1サイクル = 21日間）
DLTsは米国国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語規準 （CTCAE）第5.0版に基づき評価する。基礎疾患と明らかに関連がなく、初回サイクル中に発現したNCI CTCAE Grade 3以上の非血液学的TEAE はDLTとみなす。
3. パート1：グレード3以上のTEAEの発現率
評価期間：約90ヶ月まで
TEAEの重症度はNCI CTCAE第5.0 版に基づき評価する。グレード1は軽度、グレード2は中等度、グレード3は、重度または医学的に重要であるが、すぐに生命を脅かすものではない、グレード4は生命を脅かす事象、グレード5はAEに関連する死亡と分類される。
4. パート1：重篤な有害事象（SAE）の発現率
評価期間：約90ヶ月まで
SAEとは次のあらゆる好ましくない医療上のできごとをいう。1) 死に至るもの、2) 生命を脅かすもの、3) 入院又は入院期間の延長が必要となるもの、4) 永続的若しくは顕著な障害又は機能不全に陥るもの、5) 先天異常をきたすもの、6) その他の医学的に重大な状態。つまりa) 1から5を防ぐために介入が必要になる場合、b) 当該事象がすぐに生命を脅かすことがない、致命的でない、入院に至らない場合でも、被験者を危険にさらす場合。
5. パート1：TEAEにより治療を中止した被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
TEAEは、治験薬の初回投与後から治験薬の最終投与30日後までに報告されたAEまたは既存の事象の悪化として定義される。
6. パート1：用量が延期された被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
7. パート1：用量が中断された被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
8. パート1：用量が減量された被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
9. パート1：臨床的に重要な臨床検査値を示した被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
臨床検査値には血液学的検査、血液生化学的検査及び尿検査が含まれる。
10. パート1：臨床的に重要なバイタルサイン測定値を示した被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
バイタルサインには、体温、脈拍数、呼吸数、酸素飽和度及び血圧が含まれる。
11. パート2：客観的奏効率（ORR）
評価期間：約90ヶ月まで
ORRは、国際骨髄腫作業部会（IMWG）統一効果判定基準に基づき、治験期間中に部分奏効（PR）かそれ以上であった被験者の割合と定義する。
12. パート3：独立判定委員会（IRC）の評価によるORR
評価期間：約90ヶ月まで
ORRは、IMWG統一効果判定基準に基づきIRCが評価し、治験期間中にPRかそれ以上であった被験者の割合と定義する。
第二結果評価方法
1. パート1及び2：DLT様事象の発現率
評価期間：約90か月まで
第1相のサイクル1後に発現したDLTの定義を満たすTEAEの発現率を評価する。DLTsはNCI CTCAE第5.0版に基づき評価する。基礎疾患と明らかに関連がなく、初回サイクル中に発現したNCI CTCAE Grade 3以上の非血液学的TEAE は次の例外を除きDLTとみなす：Grade 3以上の溶血、連続7日間を超えて持続するGrade 4の好中球減少症、連続14日間を超えて持続するGrade 4の血小板減少症、臨床的に重要な出血を伴うGrade 3の血小板減少症、その他のGrade 4以上の血液学的毒性（Grade 4のリンパ球減少症を除く）。サイクル2の開始前に、次に予定されている投与が2週間を超えて延期される原因となった治験薬と関連のある毒性からの不完全な回復をDLTとみなす。発現頻度、並びに用量調節、投与中止、臨床的に重要な臨床検査値及びバイタルサインに関する情報を含む継続投与期間中に発現したその他のTEAEを評価する。
2. パート1及び2：Cmax（Modakafusp alfaの最高血清中濃度）、Tmax（Modakafusp alfaのCmax到達時間）、AUCinf（Modakafusp alfaの0時間から無限大時間までの血清中濃度-時間曲線下面積）、AUClast（Modakafusp alfaの0時間から最終定量可能時間までの血清中濃度-時間曲線下面積）、λz（Modakafusp alfaの終末相消失速度定数）、T1/2z（Modakafusp alfaの終末相消失半減期）、CL（Modakafusp alfaのクリアランス）、Vss（Modakafusp alfaの定常状態における分布容積）
評価期間：パート1：スケジュールAではサイクル（C）1-13のDay（D）1, 8, 15, 22、スケジュールBではC1-13, D1,15、スケジュールCではC1-17, D1、スケジュールDではC1-13, D1：投与前及び投与後複数時点（スケジュールA, B, Dでは1サイクル = 28日間、スケジュールCでは1サイクル = 21日間）、パート2：約90ヶ月まで
薬物動態血液検体を次の時点で採取する：スケジュールAのC1-2 D1, 15は投与前及び投与後複数時点（72時間まで）、C1-2 D8, 22とC2D15は4時間まで、C3D1は24時間まで、C3,4-6 D15, C4-6 D1及びC7-13 D1は4時間まで、スケジュールBのC1-2 D1, 15は投与前及び投与後複数時点（24時間まで）、C3D1は24時間まで、C3D15とC4-13 D1は4時間まで、スケジュールCのC1-2 D1は投与前及び投与後複数時点（336時間まで）、C3-17 D1は4時間まで、スケジュールDのC1-2 D1は投与前及び投与後複数時点（504時間まで）、C3-13 D1は4時間まで（スケジュールA, B, Dでは1サイクル = 28日間、スケジュールCでは1サイクル = 21日間）
3. パート1、2、3：抗薬物抗体（ADA）の保有率
評価期間：約90ヶ月まで
4. パート1：ORR
評価期間：約90ヶ月まで
ORRは、IMWG統一効果判定基準に基づき、治験期間中にPRかそれ以上であった被験者の割合と定義する。
5. パート1及び2：臨床的ベネフィット率（CBR）
評価期間：約90ヶ月まで
CBRは、IMWG統一効果判定基準に基づき、治験期間中に最小効果（MR）かそれ以上であった被験者の割合と定義する。
6. パート1及び2：病勢コントロール率（DCR）
評価期間：約90ヶ月まで
DCRは、IMWG統一効果判定基準に基づき、治験期間中に安定（SD）かそれ以上であった被験者の割合と定義する。
7. パート1、2、3：奏効期間（DOR）
評価期間：約90ヶ月まで
DORは、PRかそれ以上の効果が最初に確認された日から、病勢進行又は死亡が最初に確認された日までの期間と定義する。
8. パート1及び2：奏効までの期間
評価期間：約90ヶ月まで
奏効までの期間は、治験薬の初回投与から奏効（PRかそれ以上の効果）が最初に確認された日までの期間と定義する。
9. パート1、2、3：無増悪生存期間（PFS）
評価期間：約90ヶ月まで
PFSは、治験登録日から、IMWG基準におけるPD又は死因を問わない死亡のいずれかが最初に発生した日までの期間と定義する。
10. パート2及び3：全生存期間（OS）
評価期間：約90ヶ月まで
11. パート3：治験責任医師の評価によるORR
評価期間：約90ヶ月まで
12. パート3：IRCと治験責任医師の評価によるCBR
評価期間：約90ヶ月まで
13. パート3：臨床的有用期間
評価期間：約90ヶ月まで
臨床的有用期間は、MRかそれ以上を達成した被験者のうち、MRかそれ以上が最初に確認された日からIMWG基準によるPD又は死亡が確認された日までの期間と定義する。
14. パート3：IRCと治験責任医師の評価によるDCR
評価期間：約90ヶ月まで
15. パート3：病勢コントロール期間
評価期間：約90ヶ月まで
病勢コントロール期間は、SDかそれ以上を達成した被験者のうち、SDかそれ以上が最初に確認された日からIMWG基準によるPD又は死亡が確認された日までの期間と定義する。
16. パート3：IRCと治験責任医師の評価による無増悪期間（TTP）
評価期間：約90ヶ月まで
TTPは、治験薬の初回投与日からIMWG基準によるPD又はPDによる死亡日のどちらか早い方の期間と定義する。
17. パート3：CRを達成した被験者における10^-5の感度での微小残存病変（MRD）陰性の割合
評価期間：約90ヶ月まで
10^-5の感度でのMRD陰性は、CRが疑われる被験者における10^-5の感度でのMRD陰性被験者と定義する。CRは血清及び尿の免疫固定法による検査で陰性、軟部組織に形質細胞腫が認められない、かつ骨髄中の形質細胞が5%未満であること。測定可能病変が血清FLCレベルにのみに基づくものである被験者では、CR基準に加え、FLC比が0.26～1.65と正常であることが必要である。
18. パート3：CRを達成した被験者における10^-5の感度でのMRD陰性期間
評価期間：約90ヶ月まで
10^-5の感度でのMRD陰性期間は最初に10^-5の感度でのMRD陰性が認められた時からMRD陽性（10^-5の感度）、IMWG基準によるPD、又は死亡のいずれか早い期間と定義する。
19. パート3：AEの発現率
評価期間：約90ヶ月まで
20. パート3：SAEの発現率
評価期間：約90ヶ月まで
21. パート3：臨床的に重要な臨床検査値を示した被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
臨床検査値には血液学的検査、血液生化学的検査及び尿検査が含まれる。
22. パート3：ECOG performance statusそれぞれの被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
ECOGはグレード毎にグレード0：通常の活動、グレード1：症状はあるが外来、グレード2：ベッドで半分未満の時間、グレード3：ベッドで半分以上の時間、グレード4：100%寝たきり、グレード5：死亡、を示す。
23. パート3：医療利用状況：入院期間
評価期間：約90ヶ月まで
24. パート3：中和抗体（NAb）が発現した被験者の割合
評価期間：約90ヶ月まで
25. パート3：医療利用状況：少なくとも1回以上医療を利用した被験者数
評価期間：約90ヶ月まで
医療利用時のリソースには、入院、緊急治療室での滞在、または外来患者の訪問が含まれる。
26. パート3：患者報告アウトカム（PRO）：欧州がん研究治療機構QLQ Questionnaire Multiple Myeloma Module（EORTC QLQ-MY20）
評価期間：約90ヶ月まで
EORTC QLQ-MY20は4つの独立下位尺度、2つの機能的下位尺度（身体像、将来の展望）及び2つの症状下位尺度（疾患症状、治療の副作用）で構成される。QLQ-MY20の素点を0から100までの尺度スコアに変換する。症状尺度については、スコアが低いほど機能が良好であることを示す。本質問票の全項目の想起期間は1週間である。
利用する医薬品等
一般名称
TAK-573
販売名
なし
組織情報
実施責任組織
武田薬品工業株式会社
大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号
お問い合わせ情報
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