インヒビター非保有血友病A患者を対象とした、エミシズマブ評価のための合成基質法を用いた新規凝固検査の臨床的妥当性に関する研究

目的

標準血漿を用いた基礎実験では、合成基質法とTGAのいずれにおいても、エミシズマブ血中濃度と第VIII因子活性が、高い精度をもって線形に相関することが確認されている。本研究では、基礎実験で確認された相関が臨床検体でどの程度ばらつくかを評価し、エミシズマブ投与下の止血モニタリングを合成基質法で有効に行うためのエビデンスを創出する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

第VIII因子インヒビター非保有先天性血友病A


治験フェーズ

情報なし

参加条件

性別

男性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

1)すべての患者に共通の選択基準(A群、B群、C群)

・20歳以上の男性患者

・登録時に第VIII因子インヒビターを保有しない先天性重症・中等症血友病A患者

(重症・中等症:内因性第VIII因子活性<1%  インヒビター陰性:インヒビター力価<0.6 BU/mL)

・出血時あるいは定期補充療法での第VIII因子製剤の投与歴が50曝露日以上の患者

・本研究の内容について十分な説明を受け、研究対象者本人もしくは代諾者から自由意思により文書による同意が得られている患者

・本研究にかかる必要事項・手順を遵守することが可能である患者

2)エミシズマブ継続投与群(A群)での追加の選択基準

・登録前の少なくとも12週間以上、添付文書に記載された用法・用量に従いエミシズマブが継続的に投与されている患者

3)エミシズマブ新規導入群(B群)での追加の選択基準

・担当医師と患者間の治療選択において、在宅静脈注射が困難であったり、止血のために頻回注射を要するなど第VIII因子製剤の治療で問題を有し、エミシズマブが有効な解決策であると予想され、かつエミシズマブ導入を希望する患者

なお、エミシズマブ導入に際しての絶対的な基準・条件は存在しないが、日本血栓止血学会の「血友病患者に対する止血治療ガイドライン 2019年補遺版」10)では、「皮下注射による利便性がメリットとなる症例、静脈注射が困難で出血リスクを伴う症例、活動性が高くない症例などが良い適応となる可能性があり、活動性の高い症例や標的関節を有する症例などにおいてはエミシズマブよりも第VIII因子製剤を用いた定期補充療法の方が有効な可能性もある」としており、これらを十分に参考とする。

4)第VIII因子製剤投与群(C群)での追加の選択基準

・第VIII因子製剤による出血時または定期補充療法が実施されている患者

・登録の時点で、その後1年間エミシズマブ導入予定がない患者


除外基準

・定期受診や出血時、手術・外科処置時の来院が困難である患者

・先天性血友病A以外の出血性疾患を有すると診断されている患者

・スクリーニング時の肝機能や血小板数に異常を認める患者(PT-INR>1.2、AST/ALT値が実施医療機関の基準値上限の5倍以上、血小板数<10万/µL)

・採血手技が著しく困難な患者

・その他、本研究の対象として好ましくないと研究責任(分担)医師が判断した患者

治験内容

研究のタイプ

特定臨床研究介入研究


主要結果評価方法

A群(エミシズマブ継続投与群)とC群(第VIII因子製剤投与群)による、エミシズマブ血中濃度と第VIII因子活性の単回測定データによる集合的相関とそのばらつき

※1 A群とC群について、合成基質法とTGAにて1回測定。コアテスト(注1)を用いた合成基質法で求めた第VIII因子活性に対し、合成基質法(レボヘム注2)について線形回帰式:FVIII = β1c x Emi + β0c、TGAについて線形回帰式FVIII = β1t x Emi + β0tをそれぞれ推定する。合成基質法における係数β1cと定数β0c、TGAにおける係数β1tと定数β0t、の平均値と95%信頼区間を求める。

注1)コアテストは合成基質法による第VIII因子活性測定試薬であり、欧米で広く用いられている。APTT凝固一段法と異なり、第VIII因子製剤の種類により測定値が変動しないため、C群における第VIII因子活性測定値として最適である。また、エミシズマブと反応しないため、エミシズマブの凝固能は評価できないが、エミシズマブ投与下で第VIII因子製剤が追加投与された場合でも第VIII因子活性だけを正確に測定できる。よってA・B群(エミシズマブ投与群)における第VIII因子製剤併用時の第VIII因子活性測定にも適している。

注2)レボヘムも合成基質法による第VIII因子活性測定試薬で、日本で保険適用となっている。コアテストと異なりエミシズマブと反応するため、エミシズマブの凝固能を測定できることが、基礎的に確認されている。本研究ではレボヘムを用いて、臨床検体におけるエミシズマブの凝固能を測定する。


第二結果評価方法

1)B群(エミシズマブ新規導入群)での、エミシズマブ血中濃度と第VIII因子活性の同一個体における相関の個体間のばらつき

※2 第VIII因子製剤投与前後の3ポイントと、エミシズマブ導入時の3ポイントを採血する。コアテストを用いて求めた第VIII因子活性に対し、合成基質法について線形回帰式:FVIII = β1cn x Emi + β0cn、TGAについて線形回帰式FVIII = β1tn x Emi + β0tnを個体別にそれぞれ推定する。合成基質法における係数β1cと定数β0c、TGAにおける係数β1tと定数β0tの平均値と95%信頼区間を求める。

2)C群での、TGAにおける第VIII因子活性とpeak thrombinの相関

※3 合成基質法は第VIII因子活性測定として確立している。TGAは先行論文では第VIII因子活性とpeak thrombinの線形相関が認められており、本研究で用いるTGA機器・試薬条件でも基礎的に線形相関が確認されているが、臨床検体における第VIII因子活性を用いて、peak thrombinとFVIIIの相関を再評価する。

3)年間出血回数(ABR)

年間出血回数(ABR)と合成基質法、エミシズマブ血中濃度の関連

4)抗エミシズマブ抗体の評価

第VIII因子製剤追加投与によるTGAと合成基質法の変化(増加)を、抗エミシズマブ抗体の有無で評価

56)止血状況及び疾病等の発現

臨床症状から得られる止血状況と血栓塞栓症を含む疾病等発現の有無

6)一般血液凝固検査の推移

第VIII因子製剤追加投与前後の一般血液凝固検査(血算、fibrinogen、FDP、D-dimer、PIC、TAT、SFMC)の評価

利用する医薬品等

一般名称

エミシズマブ


販売名

ヘムライブラ

組織情報

実施責任組織

東京医科大学病院


住所

東京都新宿区西新宿6-7-1