癌患者、特にp53 陽性癌患者に対するビタミンDサプリメントとプラセボの有効性(遅発性再発・死亡リスク抑制効果)および安全性(高カルシウム血症等)の多施設共同二重盲検ランダム化プラセボ並行群間比較試験:アマテラス2試験

臨床研究

目的

癌患者、特にp53陽性癌患者においてビタミンDサプリメント*(2000 IU/day)を術後2か月以内に開始し試験終了まで連日長期投与する群と同様にプラセボを投与する群にランダムに振り分け、それぞれの群における遅発性(試験サプリメントの投与を開始してから365日以降)の再発、あるいは全ての原因による死亡ハザード・リスクを群間で比較し、ビタミンDサプリメント投与の有効性を検討する。また、有害事象(高カルシウム血症等)の発現率を群間で比較し、ビタミンDサプリメント投与の安全性についても検討する。* 食品としてのビタミンD3(コレカルシフェロール)サプリメントであって、活性型のビタミンD製剤(薬剤)ではない。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上90歳 以下


選択基準

対象疾患

 手術により根治が期待される(転移があっても切除し得る場合も含む)初発癌で、全癌死亡中頻度が一定以上の癌種:肺癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、乳癌、食道癌、膵臓癌、頭頸部癌

 主にstage I , II, III, 一部IV* を含む。 一方、上皮内癌は含まない。**

*  stage IV であっても根治=肉眼的に切除可能であれば含める:頭頚部癌のstage IVA, 大腸癌の肝臓転移などであっても寛解を得られれば対象に含める。

** 上皮内癌の術前診断で内視鏡的に切除されたが、術後病理診断でstage I 以上であることが判明。紹介などにより本研究実施施設において補完手術が必要となった場合は試験の対象に含める。内視鏡実施施設は他の病院でも構わない。

 病理組織がメジャーである

肺癌:浸潤性腺癌扁平上皮癌、腺扁平上皮

大腸癌:腺癌(結腸直腸癌を対象に含め小腸癌は含めない)

肝臓癌:肝細胞癌

膵臓癌:通常型膵管癌(腺癌

胃癌:腺癌、食道胃接合部腺癌(Siewert type Ⅲ)

乳癌:浸潤性乳癌

食道癌:扁平上皮癌、食道胃接合部腺癌(Siewert type Ⅰ, Ⅱ)

頭頸部癌:中下咽頭癌、喉頭癌、口腔癌として発生する扁平上皮

選択基準

① 上記対象疾患にあてはまる初発癌患者(=重複癌、再発癌、他部位に進行癌*が発生して一連の治療が終了し5年を経過していない場合は全て除外する)。

* ただし、上皮内癌の5年以内の既往ないし重複癌に関しては研究対象に含める。

② 慈恵医大附属病院外科・耳鼻咽喉科、国際医療福祉大学病院外科で手術を受ける予定の患者(生検が他の医療施設や内視鏡部など他科で実施されていても構わない)。

③ 別の部位*に発生した癌の既往があっても、一連の治療が終了し5年以上寛解状態にあれば対象に含める。*同じ臓器でも構わない。

④ p53 染色評価用の病理検体が得られない場合であっても研究対象となる(= p53評価不能例としてサブグループ解析には含めないが、全体の解析には含める)

⑤ 同意説明を受けた日の年齢が20歳以上90歳以下である。但し、研究責任者あるいは研究分担者が認知症等の併存疾患により同意能力が不十分と判断した場合、あるいは同意に代諾者が必要と判断した場合には、研究対象者から除外する。

⑥ Performance status (PS)はECOG基準で0-2である。「歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす。」か、それより軽い状態。


除外基準

除外基準:術後に病理の結果が判明して、例えば「上皮内癌だった」、「肉腫であった」、「手術で腫瘍を肉眼的に全て摘出できなかった(ただし、肉眼的に全ての癌組織を摘出できたが、病理組織学的に断端に腫瘍浸潤がみられたケース(断端陽性例)は除外せず試験に本登録する)」といったことが判明することも多々あると予想される。しかし、一度試験に仮登録された場合でも、サプリ開始(=ランダム化=本登録)前であれば、除外することができる。

① 研究対象となる癌種に対して慈恵医大附属病院外科・耳鼻咽喉科、国際医療福祉大学病院外科以外の医療施設で「手術」を受けた症例は除外する。

ただし、以下の場合は研究対象に含める。

a. 他施設、内視鏡科など他科で実施されたのが生検だけの場合

b. 他施設、内視鏡科など他科で内視鏡的粘膜下層剥離術(Endoscopic submucosal dissection: ESD)を実施され、Stage I 以上であったため慈恵医大附属病院外科・耳鼻咽喉科、国際医療福祉大学病院外科に補完手術を依頼された場合

② 別の部位*にある浸潤癌**が一連の治療終了後5年以上経っていない。*同じ臓器でも構わない。**別の部位にある癌が上皮内癌であれば研究対象である。

重複癌の状態(例:食道癌と頭頚部癌が同時に見つかった)。但し重複癌が上皮内癌であれば対象に含める。

④ JCOG study などの臨床試験や治験に参加し、かつそれが他の臨床試験に参加することを認めていない(認めている場合には本研究の対象となる)。

⑤ 本研究に本登録したあとで別の部位に発生した癌はアウトカムとはせず、有害事象とする。例えば、大腸がんとして本研究に登録されたが1年後に胃癌を発症した場合の「胃癌発症」はアウトカム発生ではなく有害事象となる。そして、後に胃癌が再発しても大腸がんが再発していなければアウトカムには含めない。この場合も有害事象とする。

⑥ サプリメント開始日(本登録時)あるいはそれ以前(仮登録時)に高カルシウム血症(血清カルシウム値が10.5 mg/dl 以上)がある。

⑦ ビタミンDサプリメントを500 IU/日以上を最近1年かそれ以上継続して内服しており、これを中断して試験サプリメントに切り替えたくない(本人意思)、あるいは医学的理由から切り替えられない場合。但し、以下の場合には除外する必要はないが、その旨、症例報告書に記載する。

a. ビタミンDサプリメント1日400 IU/dayなど、500 IU/day未満であればこれを許容する。*マイクログラム x 40 = IU(国際単位)、例:10㎍ = 400 IU

b. 骨粗鬆症などに対して活性型ビタミンD製剤やビスフォスフォネート製剤、カルシウム製剤(あるいはサプリメント)を併用していたとしても研究対象に含める。

⑧ 術前診断と術後病理診断が異なり、主な腫瘍が、肉腫、あるいは悪性リンパ腫などの血液悪性腫瘍、神経内分泌腫瘍(カルチノイド症候群を含む)である場合、その他の希少癌(対象疾患に示されていない組織型)であった。

⑨ 病理組織において上皮内癌と診断された場合(=再発する可能性がゼロに近い癌)は除外する。

⑩ 手術で腫瘍を全て切除することができなかった(肉眼的に腫瘍が残り完全緩解には至らなかった)。

⑪ 手術、アジュバント化学療法放射線療法など1連の治療中、重症合併症を併発するなどして、研究代表医師、研究責任医師、あるいは研究分担医師が本試験に参加するのは困難と判断した。

合併症などで嚥下機能が障害され経口摂取がうまくできない、あるいは胃瘻を増設した。

⑬ 術後Performance status (PS)がECOG基準で3あるいは4に悪化した場合 =「限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす。」状態であるかそれより悪い状態。

⑭ 重篤な肝障害、腎障害(Glomerular Filtration Rate [GFR] 推定値またはクレアチニンクリアランスが30mL/min/1.73 m2 未満など)、循環器疾患を有する(JCOG版CTCAE version 5.0のGrade3を参考に判断する)

⑮ その他、研究責任あるいは分担医師が本研究への参加が不適当と判断した者。例えば、研究責任者あるいは研究分担者が認知症等の併存疾患により同意能力が不十分と判断した場合、あるいは同意に代諾者が必要と判断した場合が該当する。

治験内容

介入研究


主要結果評価方法

試験サプリ内服開始後365日以降の研究対象となった癌種の再発、あるいは全ての原因による死亡で先に出現したイベント;試験サプリを内服開始して365日未満の再発・死亡は主要評価項目に含めない(=副次的評価項目の1つに含める)。

但し内服開始後365日未満*で下記状態に至った対象は解析から除外する

 同意撤回(試験サプリ内服拒否)

 合併症で試験サプリ摂取困難

 試験サプリを60% 以上摂取していない;ボトルを持参してもらい残ったカプセル数から判定する。

 転院

*逆に内服開始365日以降であれば上記を解析に含める;1年以降で試験サプリを60% 以上内服しなかった患者も振り分け群のまま解析する[intention to treat (ITT) analysis]

* サプリメント開始後に別の部位に新規発生した癌は再発に含めず「有害事象」とする。再発と新規癌発生の鑑別が難しい場合には、研究分担医師の判断を尊重する。二重盲検となっており、その点バイアスは混入しにくいと考えられるからである。


第二結果評価方法

(1)癌患者、特にp53陽性癌患者における試験サプリ開始後365日以降の再発(競合リスク解析を実施する)

(2)癌患者、特にp53陽性癌患者における試験サプリ開始後365日以降の全ての原因による死亡

(3)癌患者、特にp53陽性癌患者において、遅発性ではなく、試験サプリ開始時からの①再発・死亡、②全ての原因による死亡、③再発のみ

(4)癌患者、特にp53陽性癌患者において、試験サプリ開始後548日(1年半)以降の①再発・死亡、②全ての原因による死亡、③再発のみ

(5)癌患者、特にp53陽性癌患者において、試験サプリ開始後365日以降の再発、あるいは全ての原因による死亡で先に出現したイベント(1年以降で6割以上内服をしなかった患者は除外して解析する[per protocol analysis])。

利用する医薬品等

一般名称

ビタミンDサプリメント


販売名

ビタミンDサプリメント