切除不能な進行・再発大腸癌患者を対象としてベストサポーティブケアの併用下でfruquintinibの有効性及び安全性をプラセボと比較検討する第III相、国際多施設共同、無作為化、プラセボ対照試験(FRESCO-2)

目的

安全性導入コホート:切除不能な進行・再発大腸癌(mCRC)の日本人患者におけるfruquintinibの安全性及び忍容性を検討し、fruquintinibの第II相試験での推奨用量(RP2D)を確認する。 Main study:切除不能な進行・再発大腸癌患者を対象にfruquintinibとベストサポーティブケアーを併用したときの全生存期間をプラセボとベストサポーティブケアーの併用と比較検討する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

切除不能な進行・再発大腸癌


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

1.  同意を書面で取得している。

2.  年齢が20歳以上である。

3.  組織学的又は細胞学的に切除不能な進行・再発大腸癌が確認されている。各国のガイドラインに従って、RAS遺伝子、BRAF遺伝子及びマイクロサテライト不安定性(MSI)/MMRの状態が記録されていなければならない。

4.  トリフルリジン・チピラシル(TAS-102)又はレゴラフェニブのいずれかの投与後に進行又は不耐が認められた。TAS-102又はレゴラフェニブのいずれかの投与を少なくとも1回受け、進行以外の理由で投与を中止した患者を不耐とみなす。TAS-102とレゴラフェニブ両剤の投与歴を有する患者も登録可能とする。さらに、前治療として、承認済みの標準治療(フルオロピリミジン系薬剤、オキサリプラチン及びイリノテカンを用いた化学療法、生物学的抗VEGF療法、及びRAS遺伝子が野生型の場合は抗EGFR療法)を受けていること。

5.  高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)又はミスマッチ修復欠損(dMMR)のある腫瘍に対して、免疫チェックポイント阻害薬が患者の居住国で承認及び販売されている場合にその投与を受けている者。ただし、免疫チェックポイント阻害薬の投与が不適応な者は除く。

6.  補助療法としてオキサリプラチンの投与を受け、補助療法の施行中又は補助療法終了後6ヵ月以内に転移癌が認められた患者は、転移癌に対してオキサリプラチンの投与を受けていなくても登録可能とする。オキサリプラチンを含む補助療法の終了後6ヵ月を超えてから転移癌が認められた患者は、転移癌に対してオキサリプラチンを用いた治療を受けていれば登録可能とする。

7.  体重40kg以上である。

8.  Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)の全身状態が0又は1である。

9.  各実施医療機関において、RECIST第1.1版(RECIST v1.1)に基づき測定可能な病変を有すると評価された。放射線治療を施した腫瘍は、その病変が増悪を示さない限り、RECIST v1.1では測定可能とされない。

10.  12週を超える生存が期待できる。

11.  妊娠可能な女性被験者及び妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、一貫して、かつ正しく使用した場合に避妊失敗率が低い(年間失敗率1%未満)ことが認められている極めて効果の高い避妊法を使用することに同意しなければならない。このような避妊法は、スクリーニング期より開始し、試験期間を通して、治験薬の最終投与後90日まで継続する。効果的な避妊法として、排卵抑制に関連する経口ホルモン避妊薬(エストロゲン・黄体ホルモン配合又は黄体ホルモンのみ含有)、子宮内避妊器具(IUD)、ホルモン放出型子宮内避妊システム(IUS)、両側卵管結紮術、パートナーの精管切除術又は被験者にとって望ましい通常の生活習慣と一致する場合は完全な性的禁欲を併用すること。極めて効果的な避妊法を使用する場合は、別のバリア法(殺精子剤付きペッサリーなど)を必ず併用すること。本治験に参加する男性被験者も、妊娠可能なパートナーを持つ場合には同じ基準が適用される。男性被験者は必ず男性用コンドームを使用しなければならない。

12.  B-raf癌原遺伝子(BRAF)変異のある腫瘍に対して、BRAF阻害薬が患者の居住国で承認及び販売されている場合にその投与を受けている者。ただし、BRAF阻害薬の投与が不適応な者は除く。


除外基準

1. 好中球絶対数(ANC)が1.5×109/L未満、血小板数が100×109/L未満又はヘモグロビンが9.0 g/dL未満である。本治験の適格基準を満たすことを目的とする登録前1週間以内の輸血は許容されない。

2. 血清総ビリルビンが正常値上限(ULN)の1.5倍超である。ジルベール症候群、ビリルビンがULNの2倍未満、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)値が正常の患者は登録可能とする。

3. 肝転移がなく、ALT又はASTがULNの2.5倍超である。肝転移を有し、ALT又はASTがULNの5倍超である。

4. 血清クレアチニン値がULNの1.5倍超又はクレアチニンクリアランスが60 mL/min未満である。クレアチニンクリアランスは24時間蓄尿による実測値又はCockcroft-Gault式による推算値で示す。

5. 試験紙法で尿蛋白2+以上又は24時間尿中蛋白量が1.0 g以上である。試験紙法で尿蛋白2+以上であった患者には24時間蓄尿検査を実施して尿中蛋白量を評価する。

6. コントロール不能の高血圧を有する。コントロール不能の高血圧とは、最適な医学的管理を受けているにもかかわらず、収縮期血圧が140 mmHg以上又は拡張期血圧が90 mmHg以上と定義する。

7. 国際標準比(INR)がULNの1.5倍超又は活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)がULNの1.5倍超である。ただし、予防の目的で抗凝固薬の投与を受けているか投与が予定されている場合は組入れ可能。

8. スクリーニング前6ヵ月以内に、胃十二指腸潰瘍又は潰瘍性大腸炎の既往又は合併している。未切除の消化管腫瘍からの活動性出血、穿孔又は瘻の既往がある。あるいは治験担当医師が胃腸出血又は穿孔に至る可能性があると判断したその他の疾患が認められる。

9. スクリーニング前2ヵ月以内にその他の部位からの出血の既往又は合併がある(例:喀血、吐血など)。

10. スクリーニング前6ヵ月以内の深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)又は動脈塞栓症を含む血栓塞栓症の既往を有する。

11. スクリーニング前12ヵ月以内に脳卒中又は一過性脳虚血発作を発現した。

12. 臨床的に重要な心血管疾患(登録前6ヵ月以内の急性心筋梗塞又は冠動脈バイパス手術を含むがこれらに限定されない)、重度又は不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会の心機能分類でクラスIII又はIVのうっ血性心不全、治療を必要とする心室性不整脈又は心エコー検査で50%未満の左室駆出率(LVEF)が認められる。

13. Fridericia式による補正QT間隔(QTcF)の平均値が480 msec超、又はQTc延長のリスク若しくは不整脈イベントのリスクを増大させる因子(低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴又は40歳未満の第一度近親者の原因不明の突然死など)を有する。

14. QT延長又はトルサード・ド・ポアントを誘発するリスクがあることが知られている薬剤を併用している(付録 4のリストを参照。出典のオンライン版のリストはwww.crediblemeds.orgで常時更新されている)。

15. 治験薬の初回投与前4週間以内に、化学療法、根治的放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法などの全身抗腫瘍療法(除外基準18に記載されているものを除く)又は何らかの治験治療を受けた。

16. 低分子標的治療薬(チロシンキナーゼ阻害薬など)による全身療法を受けていた場合は、治験薬の初回投与までに当該薬剤の投与終了から半減期の5倍又は4週間(いずれか短い方)の期間が経過していない。

17. 治験薬の投与開始前2週間以内に骨転移/病変への緩和的放射線療法を受けた。

18. 治験薬の初回投与前60日以内に密封小線源治療(線源の留置)を受けた。

19. 治験薬の初回投与前2週間以内(又は半減期の5倍のいずれか長い方)にCYP3A4の強力な誘導薬又は阻害薬を使用した

20. 治験薬の初回投与前60日以内に手術又は侵襲的処置(生検を含む処置を指し、中心静脈カテーテルの留置は許容される)を受けた、又は切開創が治癒していない。

21. 前治療の抗腫瘍治療の毒性[米国国立がん研究所(NCI)の有害事象共通用語規準(CTCAE)第5.0版でグレード1以上]が消失していない(グレード2以下の脱毛症又は神経毒性は除く)。

22. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染が確認されている。

23. 活動性ウィルス性肝炎の既往のある患者。慢性B型肝炎ウィルス(HBV)感染のある患者は、抑制療法の適応がある場合はHBV ウィルス量が抑制療法下で検出不能であること。C型肝炎ウィルス(HCV)に感染しており現在治療中の患者は、HCVウィルス量が検出不能な場合組み入れ可能である。ウィルス性肝炎の既往が未知の被検者は、HBVに関してはHBs抗原と必要である場合はHBV-DNAを、HCVに関してはHCV抗体のスクリーニングを行う。

• HBs抗原が陽性であるか、又はHVB DNA量が検出可能な患者は、ガイドラインに従って管理する必要がある。スクリーニング時に抗ウィルス薬を投与中の患者は、治験薬初回投与の2週間前より前の時点で投与を開始している必要がある。

• スクリーニング時のHCV抗体検査が陰性であった患者、又はHCV抗体検査が陽性であり、その後のHCV RNA検査が陰性であった患者は組み入れ可能である。HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性であった患者でのみ実施する。

24. 抗生物質の静脈内投与を必要とする臨床的にコントロール不能な活動性感染症を有する。

25. 大血管(肺動脈、上下大静脈など)への腫瘍浸潤がみられる。

26. 妊娠中又は授乳中の女性。乳を中断した女性も組み入れ不可であり、除外対象となる。

27. 脳転移又は脊髄圧迫に対して手術又は放射線療法による治療を受けておらず、14日間以上の安定を示す臨床画像所見がない。また、治験薬の投与開始前4週間以内にステロイド剤を必要とする患者は除外する。

28. スクリーニング前5年以内に他の悪性腫瘍[適切に治療された非黒色腫皮膚癌、子宮頚部上皮内癌及び膀胱上皮内癌(Tis及びT1)以外]と診断された。

29. 経口薬の服用が困難である、嚥下障害を有する、過去の手術(例:胃バイパス)に起因する活動性胃潰瘍若しくは重度の消化管疾患を有する、又はその他に治験担当医師が治験薬の吸収に影響を及ぼす可能性があると判断した状態が認められる。

30. 治験担当医師が自身の評価に基づき治験薬の投与は適切ではない、治験の結果の解釈を妨げる又は被験者を不当なリスクにさらす可能性があると判断したその他の疾患、代謝障害、身体検査異常、臨床検査値異常又はその他の状態(アルコール又は薬物乱用の合併)が認められる。

31. fruquintinibの有効成分又はfruquintinib(又はプラセボ)の添加物[アゾ色素であるタートラジン(FD&C Yellow No. 5)及びサンセットイエローFCF(FD&C Yellow No. 6)など]に対し過敏症の既往歴がある。

32. fruquintiniの治療歴を有する。

33. 治験薬の初回投与前28日以内に生ワクチンを接種している。

季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化ワクチンであるため許容されるが、鼻腔内ワクチンは生ワクチンであるため許容されない。

34 . 間質性肺疾患(ILD)/非感染性肺臓炎の既往がある患者、ILD/肺臓炎を合併している患者、又はスクリーニング時の画像検査及び経皮的動脈血酸素飽和度測定でILD/肺臓炎の疑いが否定できない患者。被検者はスクリーニング時に胸部X線撮影、経皮的動脈血酸素飽和度(SpO2)測定を実施し、担当医師が必要と認める場合はその他の検査も行う。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

安全性導入コホート:日本人患者における治験薬投与下で発現した有害事象、重篤な有害事象(SAE)、用量制限毒性(DLT)、死亡、臨床検査値異常及びその他の安全性データの評価に基づきfruquintinibの安全性及び忍容性を評価する

Main Study:無作為割付け日から何らかの原因による死亡日までの期間(月)と定義されるOS


第二結果評価方法

PFS、ORR、DCR及びDoR

利用する医薬品等

一般名称

Fruquintinib


販売名

なし

組織情報

実施責任組織

Hutchison MediPharma International Inc.


住所

その他