治療歴のある重症血友病A患者を対象とした遺伝子組換え血液凝固第VIII因子Fc‐フォンヴィレブランド因子‐XTEN融合タンパク質(rFVIIIFc-VWF-XTEN;BIVV001)の長期安全性及び有効性を検討する第III相非盲検多施設共同試験

目的

主要 治療歴のある血友病A患者におけるBIVV001の長期安全性を評価する 副次 - 定期補充療法としてのBIVV001の有効性を評価する - 出血エピソードの治療におけるBIVV001の有効性を評価する - 出血エピソードの予防及び治療のためのBIVV001投与量を評価する - 関節の健康の転帰に対するBIVV001定期補充療法の効果を評価する - 生活の質(QoL)の転帰に対するBIVV001定期補充療法の効果を評価する - BIVV001投与の安全性及び忍容性を評価する - 凝固一段法及び発色合成基質法での第VIII因子(FVIII)活性レベルに基づいてBIVV001の薬物動態を評価する(Arm Bにのみ適用可能) - 周術期管理におけるBIVV001の有効性を評価する

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

血友病A


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

下限なし上限なし


選択基準

Arm Aに移行する被験者

- EFC16923試験、EFC16925試験、本治験のArm B若しくはArm C、又は実施が見込まれる他のBIVV001試験を完了した被験者

- 男性又は女性

BIVV001に対する新たな被験者(Arm B及びC)

- スクリーニング時の中央検査施設による検査、若しくはFVIII凝固因子活性(FVIII:C)1%未満の臨床検査結果が記載された過去の診療録により内因性FVIII活性1 IU/dL未満(1%未満)が確認されること、又は重症血友病Aを引き起こすとして知られている遺伝子型の診断を有することと定義した重症血友病A

- 遺伝子組換え及び/又は血漿由来FVIII製剤、又はクリオプレシピテートによる150 Exposure day(ED)(又は6歳未満は50 ED)以上の血友病Aの治療歴(定期補充療法又は出血時補充療法)がある

- スクリーニング時の血小板数100,000/μL以上

- 過去の診断又はスクリーニング評価での特定により、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体陽性が判明している被験者は、登録前に以下の結果でなければならない: CD4リンパ球数200個/mm^3超、及びウイルス負荷400コピー/mL未満

‐ 男性

- Arm Bのみ:中国人被験者

- Arm Cのみ:Day 1後26週間以内に大手術の予定がある


除外基準

Arm Aに移行する被験者

- インヒビター検査結果陽性(0.6 BU/mL以上と規定)

- 他の試験に参加している

BIVV001に対する新たな被験者(Arm B及びArm C)

- 治験責任(分担)医師により、組入れに適さないと判断される臨床的に重要な肝疾患を併発している。これには、肝硬変、門脈圧亢進症及び急性肝炎を含めるが、これらに限定されない

- スクリーニングから30日以内に重篤な活動性の細菌感染、真菌感染又はウイルス感染(慢性肝炎又はHIVを除く)が発現している

- 血友病Aに加えて他の凝固障害を併発している

- FVIII製剤に関連する過敏症又はアナフィラキシーの既往

- インヒビター検査(FVIIIに対する)結果陽性(スクリーニング時に0.6 BU/mL以上又はインヒビター検出のカットオフ値が0.7~1.0 BU/mLである臨床検査期間の感受性下限値以上、又はFVIII投与に対する反応低下の臨床的徴候又は症状と規定)。インヒビターの家族歴によって被験者を除外することはない

- インヒビター検査(FVIII)結果陽性(スクリーニング時に0.6 BU/mL以上と規定)

- スクリーニング前2週間以内のアセチルサリチル酸(ASA)又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)以外の抗血小板薬の投与

- スクリーニング前2週間以内の各国の処方情報で規定された最大投与量を超えるNSAID投与

- スクリーニング前12週間以内の化学療法及び/又はその他の免疫抑制薬(C型肝炎ウイルス[HCV]又はHIVに対する治療を除く)による全身治療

- スクリーニング前20週間以内のエミシズマブの使用

- スクリーニング前8週間以内に大手術を受けた

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1. インヒビター(第VIII因子[FVIII]に対する中和抗体)を発現した被験者数[評価期間:ベースラインからMonth 48]

Bethesda法のNijmegen変法により測定したインヒビター(FVIIIに対する中和抗体)を発現した被験者数


第二結果評価方法

1. 年間出血率(ABR)[評価期間:ベースラインからMonth 48]

定期補充療法中の治療された出血エピソード及び全ての出血エピソード(未治療の出血を含む)についてのABR

2. 出血の種類別のABR[評価期間:ベースラインからMonth 48]

本試験及び親試験毎の定期補充療法中の種類別ABR

3. 部位別のABR[評価期間:ベースラインからMonth 48]

本試験及び親試験毎の定期補充療法中の部位別ABR

4. FVIII活性レベルを事前に規定されたレベル以上に維持された被験者の割合[評価期間:ベースラインからMonth 48]

試験群毎及び親試験又は親試験の群毎の定期補充療法中の投与後7日間FVIII活性レベルを維持された被験者の割合

5. 出血エピソードを治療するためのBIVV001の投与回数及び用量[評価期間:Month 48]

6. BIVV001単回投与により治療された出血エピソードの割合[評価期間:Month 48]

7. 個々の出血エピソードに対するBIVV001投与の反応についての評価[評価期間:ベースラインからMonth 48]

国際血栓止血学会(ISTH)の4点出血反応尺度に基づく個々の出血エピソードに対するBIVV001投与の反応についての評価

8. BIVV001投与の被験者の反応についての医師による全般的評価(PGA)[評価期間:ベースラインからMonth 48]

4点出血反応尺度に基づくBIVV001投与の被験者の反応についての医師による全般的評価(PGA)

9. BIVV001の年間総投与量[評価期間:ベースラインからMonth 48]

定期補充療法中の被験者1人あたりのBIVV001の年間総投与量

10. 年間関節出血率(AJBR)[評価期間:ベースラインからMonth 48]

11. 標的関節の発現[評価期間:ベースラインからMonth 48]

国際血栓止血学会(ISTH)基準に基づく、標的関節の発現、回復及び標的関節の回復の維持

12. 血友病関節健康スコア(HJHS)によるベースラインからの変化[評価期間:ベースラインからMonth 48]

HJHSにより評価した、 合計スコア及びドメインスコア(腫脹及び強度など)のベースラインから治験終了(EOS)来院までの変化

13. PROMIS(被験者が報告する健康状態の信頼できる正確な測定システム)-Short Form(SF)身体的機能評価によるベースラインからの変化[評価期間:ベースラインからMonth 48]

試験群毎及び親試験の群毎におけるベースラインからEOS来院までの生活の質(QoL)の変化:PROMIS-SF Physical Function(18歳以上)

14. 成人向け血友病のQoLの質問票(Haem-A-QoL)を用いた総スコア及び身体的健康スコアによるベースラインからの変化[評価期間:ベースラインからMonth 48]

17歳以上の被験者における、Haem-A-QoL質問票を用いた総スコア及び身体的健康ドメインスコアのベースラインからの変化

15. 小児向け血友病のQoLの質問票(Haemo-QoL)を用いた総スコア及び身体的健康スコアによるベースラインからの変化[評価期間:ベースラインからMonth 48]

4~16歳の被験者における、Haemo-QoL質問票を用いた総スコア及び身体的健康ドメインスコアのベースラインからの変化(4歳以上12歳未満は親が代理)

16. 有害事象(AE)及び重篤な有害事象(SAE)を発現した被験者数[評価期間:ベースラインからMonth 48]

17. 塞栓及び血栓を発現した被験者数[評価期間:ベースラインからMonth 48]

18. 薬物動態(PK)パラメータ:活性ピーク値(Cmax)[評価期間:ベースラインからWeek 52]

19. 薬物動態(PK)パラメータ:消失半減期(t1/2)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

20. 薬物動態(PK)パラメータ:総クリアランス(CL)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

21. 薬物動態(PK)パラメータ:定常状態での総クリアランス(CLss)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

22. 薬物動態(PK)パラメータ:蓄積指数(AI)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

23. 薬物動態(PK)パラメータ:活性-時間曲線下面積(AUC)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

24. 薬物動態(PK)パラメータ:定常状態での見かけの分布容積(Vss)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

25. 薬物動態(PK)パラメータ:平均滞留時間(MRT)[評価期間:ベースラインからWeek 26]

26. 薬物動態(PK)パラメータ:増分回収率(IR)[評価期間:ベースラインからWeek 52]

27. 薬物動態(PK)パラメータ:活性トラフ値(Ctrough)[評価期間:ベースラインからWeek 52]

28. 薬物動態(PK)パラメータ:FVIII活性レベルを上回る時間[評価期間:ベースラインからWeek 26]

29. BIVV001投与時の止血反応の治験責任(分担)医師又は外科医による評価[評価期間:ベースラインからMonth 48]

外科的手技に関するISTHの4点反応尺度に基づくBIVV001投与時の止血反応の治験責任(分担)医師又は外科医による評価

30. 大手術の周術期の止血維持に要した投与回数及び用量[評価期間:ベースラインからMonth 48]

31. 大手術の周術期の総BIVV001投与量[評価期間:ベースラインからMonth 48]

32. 大手術の周術期に要した血液成分輸血の回数及び種類[評価期間:ベースラインからMonth 48]

33. 大手術の周術期の推定失血量[評価期間:ベースラインからMonth 48]

利用する医薬品等

一般名称

BIVV001


販売名

なし

組織情報

実施責任組織

サノフィ株式会社


住所

東京都新宿区西新宿三丁目20番2号 東京オペラシティタワー