Mixed Lineage Leukemia(MLL)再構成又はNucleophosmin 1(NPM1)変異が陽性又は陰性の成人急性白血病患者を対象としたDSP-5336 の非盲検、用量漸増、用量拡大第1/2 相臨床試験

治験

目的

MLLr又はNPM1mが陽性又は陰性の成人急性白血病患者を対象にDSP-5336を経口投与したときの安全性、PK、薬力学的作用及び臨床効果を検討する。

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

本治験の第1 相(用量漸増)パートの被験者:

1) 実施医療機関の病理検査により、世界保健機関(WHO)の分類に基づき再発又は難治性のAML 、ALL又は系統不明の急性白血病 の確定診断を受け、AML 又はALL に対して有効性が確立している標準療法に不応の患者。ただし、幹細胞移植の適応患者では、幹細胞移植が治療選択肢として提示されたことを必須とする。

a) 難治性の定義は、初回の強力化学療法により、European LeukemiaNet(ELN)の2017 年版ガイドラインにより定義された完全寛解CR)若しくは不完全な血球回復を伴う寛解CRi)に至らなかった場合、又はメチル化阻害剤(HMA)や低用量シタラビン(LDAC)を用いた初回治療を十分な期間実施した後においてCRCRi 若しくは部分寛解(PR)に至らなかった場合とする。なお、十分な期間とは、HMA 又はLDAC を単剤で使用する場合には最低4 サイクル、併用で使用する場合(例:HMA 又はLDAC とVenetoclax 又はGlasdegib の併用)には最低2 サイクルと定義する。

b) 再発の定義は、ELN の2017 年版ガイドラインの定義に従い、CR 若しくはCRi の達成後に骨髄評価若しくは末梢血芽球の出現により再発が診断された場合とする。ただし、地固め療法又は維持療法の施行有無、及びHSCT の施行有無を問わない。

本治験の第2 相(用量拡大)パートの被験者:

2) 実施医療機関の病理検査により、WHO の分類に基づき再発又は難治性のAML の確定診断を受け、AML に対して有効性が確立している標準療法に不応の患者。ただし、幹細胞移植の適応患者では、幹細胞移植が治療選択肢として提示されたことを必須とする。難治性及び再発の定義は選択基準1)を参照のこと。

3) FLT3 遺伝子変異及び/又はIDH1/2 遺伝子変異を併せ持つ場合を含め、KMT2A(MLL)融合又はNPM1 変異が確認されている患者。

すべての被験者:

4) 18 歳以上の患者(又は実施国/地域の法律若しくは規制で規定されている場合は20 歳以

上)。

5) 米国東部がん研究共同グループ(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)が2 以下。

6) 組み入れ時の白血球数が30,000/μL 未満(組み入れ前のヒドロキシ尿素投与は許容され

る)。

7) 前治療による副作用がGrade 2 以下の脱毛症を除き、組み入れ前にGrade 1 以下に回復している。

8) 以下の基準に基づき、スクリーニング時に適切な腎機能及び肝機能を有すると判断される患者。

a) Cockcroft-Gault 式により評価した糸球体濾過率(GFR)が50 mL/分以上

b) 総ビリルビンが基準値上限(ULN)の1.5 倍以下(ジルベール症候群が確認されている患者ではULN の2.0 倍以下)

c) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)がULN の3.0 倍以下

d) アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)がULN の3.0 倍以下

9) 治験実施計画書の規定に従って来院する意思がある患者。

10) 治験責任医師等の評価に基づき、3 ヵ月以上の生存が見込める患者。

11) 妊娠可能な女性の場合は、妊娠検査(血清又は尿)が陰性の患者。妊娠/生殖可能な女性とは、(1)初潮を経験しており、かつ避妊手術(子宮摘出、両側卵管結紮又は両側卵巣摘出)を受けていない女性、又は(2)閉経していない女性と定義する(閉経は、12 ヵ月を超えて連続して無月経であり、薬剤性でないことが確認されている場合、又はホルモン補充療法を施行中で、血清卵胞刺激ホルモン値が35 mIU/mL を超えている場合と定義する)。

12) 妊娠可能な女性及び生殖可能な男性の場合は、治験期間中及び治験薬の最終投与から6 ヵ月間にわたり(男女共に)、2つ以上の避妊法(経口避妊薬、埋め込み型避妊具又はバリア避妊法*)を組み合わせて使用すること、又は妊娠予防措置の実施(異性との性交渉を完全に控えること)に同意した患者。

*日本国内の実施医療機関のみ :埋め込み型避妊具、バリア避妊法に含まれる殺精子剤付きペッサリー、殺精子剤付き子宮頚管キャップ及び避妊用スポンジ(殺精子剤が含まれる)は日本では承認されておらず使用できない。


除外基準

1) Menin-MLL 阻害薬の投与歴を有する患者。

2) 組織学的に急性前骨髄球性白血病と診断された患者。

3) 直ちに生命を脅かす又は重度の合併症を有する白血病患者。

4) DSP-5336 の初回投与前60 日以内において、HSCT 又はキメラ抗原受容体細胞(CAR-T)療法若しくはその他の改変T 細胞療法を受けた患者。

5) DSP-5336 の初回投与前28 日以内にドナーリンパ球輸注を受けている患者、スクリーニング時にHSCT 後の免疫抑制療法を受けている患者、臨床的に活動性のGVHD を有する患者、又は治療を要するGVHD を有する患者(ただし、皮膚のGVHD に対する局所ステロイドの使用は除く)。

6) DSP-5336 の初回投与前14 日以内において、抗悪性腫瘍薬(芽球をコントロールするためのヒドロキシ尿素を除く)の投与を受けた患者。

7) DSP-5336 の初回投与4 週間以内に全身性のカルシニューリンの投与を受けた患者。

8) DSP-5336 の初回投与前42 日以内において、がんワクチン及び免疫チェックポイント阻害剤を含む免疫療法を受けた患者。

9) DSP-5336 の初回投与前4 週間以内に他の治験薬の投与を受けた患者。

10) DSP-5336 の初回投与前28 日以内に大手術を受けた患者。

11) 活動性の中枢神経系白血病の患者。

12) アントラサイクリン系薬剤の投与を受けており、累積投与量が各国で承認されている添付文書又は治験責任医師等の判断による上限を超えている患者(添付文書の制限がない場合は、治験責任医師等は各被験者に投与された累積投与量を算出したうえで、累積投与量により、被験者がアントラサイクリン系薬剤に関連する心毒性の過度のリスクにさらされることはないと医学的に判断されることを示し、署名しなければならない。)。

13) QT 延長[Fridericia 法で補正したQTc(QTcF)に基づき、QTc が男性で450 msec 超、女性で470 msec 超]など、臨床的に重大な心電図異常が認められたことがある患者。

14) 心エコーにより測定した左室駆出率(LVEF)が45%未満である患者。

15) トルサード ド ポアントの既往歴を有する患者。

16) 医学的危険が過度に高まる可能性がある状態又は治験結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある状態が併存すると治験責任医師等が判断する患者。該当する状態には、臨床的に重大な非治癒性又は治癒性の創傷、うっ血性心不全の合併(ニューヨーク心臓協会心機能分類III 又はIV)、不安定狭心症の合併、治療を要する不整脈の合併(無症候性心房細動を除く)、最近(過去6 ヵ月以内)の心筋梗塞、過去6 ヵ月以内の急性冠動脈症候群、重度の閉塞性肺疾患の併発などに起因する重大な肺疾患(安静時又は軽度労作時の息切れ)、併用薬でコントロールできない高血圧の併発、又は過去6 ヵ月以内にケトアシドーシスのエピソードが3 回以上ある糖尿病などが挙げられるが、これらに限定されない。

17) 活動性の急性又は慢性感染症を有する患者。これには、抗HIV 抗体によって確認されたヒト免疫不全ウイルス(HIV)、それぞれB 型肝炎表面抗原(HBsAg)又は抗HCV 抗体によって確認されたB 型肝炎ウイルス(HBV)又はC 型肝炎ウイルス(HCV)が含まれる。

日本国内の実施医療機関のみ:HBsAgが陰性の場合であっても、HBc抗体又はHBs抗体検査を実施する。HBc抗体又はHBs抗体が陽性の場合、HBV DNA定量検査を実施し陰性であることを確認する。

18) 全身療法を必要とする活動性かつコントロール不良の細菌、ウイルス又は真菌感染症の患者。

19) 進行肝疾患又は肝硬変(Child-Pugh 分類B 以上)を有する患者。

20) 低用量のコルチコステロイド(プレドニゾン換算で10 mg/日)、又はアザチオプリン以外の免疫抑制療法を要する活動性の自己免疫疾患を1 つ以上有する患者。一定用量の免疫調節薬の投与を受けている患者については、治験責任医師等で組み入れ可否を検討しても良い。

21) 他の種類の活動性(コントロール不良、転移性)悪性腫瘍を有する患者。

22) 嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、又は経口薬の嚥下不能など、経口薬の摂取若しくは消化管吸収を制限するその他の状態が確認されている患者。

23) 治験実施計画書に従って治療を受ける能力を低下させる、又は同意取得プロセス、治験実施計画書若しくは治験実施計画書に規定された来院及び手順を遵守する能力に悪影響を及ぼすと考えられる認知障害、精神障害又は心理社会的障害を有する患者。

24) 特にケトコナゾール、イトラコナゾール及びイサブコナゾールをはじめ、安全域の狭い感受性基質、又はCYP3A4/5 の強力な阻害薬若しくは誘導薬を併用する患者。感染症の予防又は治療のために標準治療として使用されるその他の抗真菌薬は許容される。

a) 注:患者が除外対象のアゾール系抗真菌薬のいずれかを使用しており、治験開始の7日前までに併用可能なアゾール系抗真菌薬に切り替えることができる場合、メディカルモニターの承認を条件に治験への参加を許可する(B 群)。

25) 妊娠中若しくは授乳中の患者、又は妊娠を計画している患者。なお、授乳中の女性患者は、授乳を中断すれば組み入れ可能とする。その場合、治験薬投与終了後少なくとも 6 ヵ月間は授乳を再開してはならない。

26) 日本国内の実施医療機関のみ:間質性肺疾患の既往又は合併している患者。

治験内容

介入研究


主要結果評価方法

用量漸増パート(Phase1):

1. 再発・難治性成人AML 、ALL又は系統不明の急性白血病患者を対象に、DSP-5336 の安全性及び忍容性を評価する

2. 生物学的活性及び臨床的活性を最大限発揮する最低用量、又はMTD のいずれか低い用量に基づき、DSP-5336 のRP2D を決定する

用量拡大パート(Phase2):

1. MLLr 又はNPM1m 陽性の再発・難治性成人AML 患者を対象に、DSP-5336 の臨床効果を評価する


第二結果評価方法

利用する医薬品等

一般名称

DSP-5336


販売名

なし