再発/難治性の固形がん又は非ホジキンリンパ腫を有する患者を対象にCC-90011の安全性、忍容性、薬物動態及び予備的有効性を評価する第1相、非盲検、用量設定試験

目的

CC-90011の安全性及び忍容性を検討する。 CC-90011の最大耐量(MTD)及び第2相試験の推奨用量(RP2D)を決定する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

切除不能な再発/難治性の進行性固形がんまたは再発/難治性進行性非ホジキンリンパ腫


治験フェーズ

フェーズ1

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 以上上限なし


選択基準

1. 同意文書への署名時点で18歳以上の男女の被験者。

パートBの日本人コホートに固有の組入れ基準;

2. 切除不能な進行性固形がん(G2 NEN/NETを含む)又はR/R NHL(DLBCL及びFL又はMZLを含む)が組織学的又は細胞学的に確認された被験者。

固形がん;

− 進行又は転移に対して標準治療レジメン(存在する場合)を受けており、進行がみられたか治療に不耐であった被験者。標準治療を希望しないか非適応の被験者は、その旨を診療録に記録することを条件として組入れを認める。

− G2 NEN/NETは、以下の適格基準を満たしていなければならない。

i. WHO分類に基づく適切な病理学的特徴を有している。

ii. 免疫組織化学的検査で神経内分泌マーカー(シナプトフィジンやクロモグラニンA等)の発現が認められる。

iii. 核分裂像数が10HPFあたり2以上又は2mm^2あたり2以上、又はKi-67指数が3%以上(正確な値が得られる場合)。

特定の種類のNEC に関する追加の基準は以下のとおりである:

小細胞肺がん(SCLC);

− 2015年WHO分類に基づいて、SCLCが組織学的又は細胞学的に確認された。又は

− 細胞質染色でAE1/AE3陽性、NCAM(CD56)陽性、クロモグラニン陽性、シナプトフィジン陽性、TTF1陽性、及び不確定症例ではKi-67で高増殖活性が示されているなど、免疫組織化学的検査からSCLCが示唆される。混合型SCLCは認められる。

大細胞神経内分泌がん(LCNEC);

− 2015 年WHO分類に基づいて、LCNECが組織学的に確認された。

− 免疫組織化学的検査で、腫瘍細胞の10%超がCD56、クロモグラニン又はシナプトフィジン陽性。混合型LCNECは認められる。

EGFR変異肺がんの神経内分泌変異;

− EGFR変異が認められる

− EGFR阻害薬による前治療中又は治療後の進行

− 2015年WHO分類に基づいて、SCLCが組織学的又は細胞学的に確認された。

− 細胞質染色でAE1/AE3陽性、NCAM(CD56)陽性、クロモグラニン陽性、シナプトフィジン陽性、TTF1陽性、及び不確定症例ではKi-67で高増殖活性が示されているなど、免疫組織化学的検査からSCLCが示唆される。

− 腺がん30%以上、NEC30%以上の混合型腺神経内分泌がん(mixed adenoneuroendocrine carcinoma:MANEC)患者は適格である。

神経内分泌前立腺がん(NEPC);

− 下記の1つ以上に該当する転移性前立腺がん

i. 小細胞前立腺がん又は神経内分泌前立腺がんの組織学的診断があり、免疫組織学的検査でも確認されている。

ii. 前立腺腺がんの組織学的診断+IHC染色で神経内分泌マーカー[クロモグラニン、シナプトフィジン、CD56又は神経特異性エノラーゼ(NSE)]が50%超

iii. PCWG3に定義されたPSA増悪が認められない肝転移の発現

− 純粋な神経内分泌がん又は小細胞がんを示す組織学的所見を有する被験者は、アンドロゲン遮断療法の治療歴及びテストステロン値が去勢レベルである必要はないが、本治験期間中はテストステロンの状態を維持する。それ以外の被験者は、外科的去勢を施行したか内科的去勢を施行中で、ベースラインの血清テストステロン値が50ng/dL未満又は1.73nmol/L未満でなければならない。

R/R NHL;

− NHL患者の場合、2つ以上の前治療後にR/Rかつ根治療法が非適応である被験者

− 標準的な抗がん治療中に進行した(又は合併症や許容できない毒性のために忍容不能となった)、又は他に既承認の治療法がない被験者

− DLBCL患者の場合、2ライン以上の前治療後にR/Rで(例:1ライン以上の標準療法が無効で、1ライン以上の救援療法歴がある)、又は、1ライン以上の標準療法が無効で、自家幹細胞移植(ASCT)が非適応であるかこれを希望しない被験者。あるいは、低悪性度リンパ腫に対する化学療法後にリンパ腫が形質転換し、DLBCLに対し2つ以上の標準療法レジメンを受けた被験者。

− MZL患者[節外性MZL(EMZL)、脾MZL(SMZL)、節性MZL(NMZL)及び形質転換したMZLを含む]の場合、2つ以上の前治療後にR/Rかつ根治療法が非適応で、免疫組織化学マーカーが基準を満たす被験者。手術又は放射線療法などの局所療法は、一次治療としてカウントする。胃EMZLに関しては、抗菌薬に限り一次治療としてカウントしない。前治療には、抗CD20抗体による治療が1ライン以上含まれていなければならない。

3. 固形がん患者はRECIST 1.1 による測定可能病変を1つ以上、R/R NHL患者はLugano分類による測定可能病変を1つ以上有すること。

4. ECOGパフォーマンスステータスが0~1の被験者。

5. 臨床検査値が以下の値である被験者:

好中球絶対数(ANC)が1.0×10^9/L以上

ヘモグロビン値(Hgb)が10g/dL以上(100g/L以上又は6.2mmol/L超)

血小板数(plt)が100×10^9/L以上(NHL患者は50×10^9/L以上)、又はHCC又はNEHCC患者で門脈圧亢進が認められ、輸血を7日間受けていない場合は75×10^9/L以上

血清中カリウム濃度が基準値範囲内、又はサプリメントによる治療が可能

血清中AST/SGOT及びALT/SGPTが正常値上限(ULN)の3倍以下、又は肝転移がある場合はULNの5倍以下

血清総ビリルビンがULNの1.5倍以下

血清アルブミンが3.0g/dL以上の被験者

− HCC又はNEHCC患者に対する肝機能の基準:

血清中AST及びALTがULNの5倍以下

血清総ビリルビンが3mg/dL以下(51μmol/L以下)

血清アルブミンが3.0g/dL以上

血清クレアチニンがULNの1.5倍以下、又はイオヘキソール、イヌリン、51Cr標識EDTA、125Iイオタラム酸などの外因性濾過マーカーを用いて測定した糸球体濾過率(glomerular filtration rate:GFR)が50mL/min/1.73m^2 以上。血清クレアチニンがULNの1.5未満の場合は、GFRの算出は必要ない。

PT(又はINR)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)

− 基準値範囲内


除外基準

1. カルチノイドなどG1の神経内分泌腫瘍(2/HPF未満又は2/mm^2未満又はKi-67指数が2%以下)は除外する。

2. サイクル1の1日目の前4週間以内又は5半減期のいずれか短い方の期間内に抗がん治療薬(既承認薬又は治験薬)を投与された被験者。

- CC-90011投与開始前41日以内にニトロソウレア系薬剤又はマイトマイシンCを投与された被験者

3. CC-90011投与開始前に、全身がん療法の前治療による毒性がNCI CTCAEのGrade 1以下まで回復していない被験者(ただし、Grade 2の末梢性ニューロパチー及び脱毛症は除く)。

4. 初回投与前3ヵ月以内に自家幹細胞移植を受けたか、回復していない被験者。

5. 標準的前処置又は強度減弱前処置を用いた同種幹細胞移植歴のある被験者。

6. サイクル1の1日目の前4週間以内に大手術若しくは2週間以内に小手術を受けた被験者、又は手術から回復していない被験者。

7. サイクル1の1日目の前4週間に満たない期間に放射線治療、又は2週間に満たない期間に骨に対する緩和的放射線治療(単回照射)を終了した被験者。照射が造血性骨髄の25%を超える被験者は本治験に参加できない。

8. 医学的に管理しているにもかかわらず、吸収不全症候群(セリアック病、炎症性腸疾患等)によるNCI CTCAE Grade 2以上の下痢が持続している被験者、又はCC-90011の吸収に影響を及ぼす可能性のあるその他の重大な消化管障害を有する被験者。

9. 症候性又はコントロール不良の潰瘍(胃又は十二指腸)を有する被験者。特に穿孔及び消化管出血の既往又はリスクを有する被験者。

10. 初回投与前4週間以内にCTCAE Grade 3以上の出血又は小さじ1杯を超える喀血が認められた被験者。

11. 症候性の未治療又は不安定な中枢神経系(CNS)転移が認められる被験者。

- 被験者は、サイクル1の1日目の4週間以上前にCNS転移に対する全脳照射又は定位放射線照射を終了し、放射線療法後4週間以上の期間にCT又はMRIで追跡調査した結果、安定又は転移の改善が認められていること(後者についてはスクリーニング評価の一部として確認する。)。

- 被験者に症状が認められず、ステロイド投与を受けていないか、若しくは4週間以上一定量でステロイド(プレドニゾン10mg/日以下に相当する量)を投与されている。

12. 間質性肺疾患(interstitial lung disease:ILD)の既往又はステロイドの経口又は静脈内投与を要する肺臓炎の既往を有するSCLC患者。

13. 症候性の急性又は慢性膵炎を有する被験者。

14. 以下のいずれかの心機能障害又は臨床的に重要な心疾患を有する被験者。

- マルチゲートスキャン(MUGA)又は心エコー図(echocardiogram:ECHO)によって測定したLVEFが45%未満

- 完全左脚ブロック又は二束ブロック

- 先天性QT延長症候群

- 持続性又は臨床的に意味のある心室性不整脈又は心房細動

- スクリーニング時のECGでFridericia式を用いた補正QT間隔(QTcF)が480msec以上(3回の記録の平均)

- CC-90011の投与開始前6ヵ月以内の不安定狭心症又は心筋梗塞

15. 治療を要するうっ血性心不全やコントロール不良の高血圧(血圧160/95mmHg以上)など、その他の臨床的に重要な心疾患を有する被験者。

16. 妊婦又は授乳婦。授乳婦だが、授乳を治験薬投与期間及びCC-90011最終投与後15日間以上中止することに同意した被験者は、適格とみなす。

17. HIV感染が確認されている被験者。

18. 慢性活動性のB型又はC型肝炎ウイルス(HBV、HCV)感染が確認されている被験者。

- B型肝炎表面抗原(HBsAg)が陰性、かつB型肝炎ウイルスDNAが陰性の被験者は適格である。

- B型肝炎が認められたが、抗ウイルス薬を投与され、6ヵ月間ウイルスDNAが検出されない被験者は適格である。

- B型肝炎ウイルスワクチン接種による血清陽性の被験者は適格である。

- C型肝炎が認められたが、抗ウイルス薬を投与され、6ヵ月間HCVウイルスRNAが検出されない被験者は適格である。

- HCC患者及びNEHCC患者には上記の基準は適用されない(パートAの被験者、パートBの日本人コホートにのみ適用される)

19. 治療量の抗凝固薬(ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Xa因子阻害薬、トロンビン拮抗薬等)を長期投与されている被験者。カテーテル維持のため、及び肺血栓塞栓症及び深部静脈血栓症再発の短期予防として低用量の低分子量ヘパリンを投与されている被験者は、治験責任医師が慎重に検討した上で認める。

20. 積極的な長期全身治療を要する二次がんの併存の既往がある被験者。

21. 本試験参加(又は治験実施計画書の遵守)を妨げる、又は本試験に参加した場合に許容できないリスクにさらされると考えられる重度の疾患(活動性若しくはコントロール不良の感染症、腎疾患等)、臨床検査値異常、又は精神疾患を有する被験者。

22. 以下のような状態から、治験責任医師が骨髄予備能低下と判断した被験者(パートBのみ)。

- 広範な骨放射線療法を受けたことがある。

- 前治療で骨髄形成不全の症状を複数件発現したことがある。

- がんの骨髄浸潤が組織学的に確認されている。

- 定期的な造血サポート[輸血、エリスロポエチン、顆粒球造血因子(GCSF)]を要する。

23. 治験データの解釈に影響を及ぼす(混乱を与える)可能性のある状態の被験者。

24. サイクル1の1日目の前10日以内(軽度又は無症状の感染の場合)又は20日以内(重度又は重症疾患の場合)にSARS-CoV-2感染の既往がある被験者。

- 急性症状は回復している必要があり、治験責任医師がメディカルモニターと協議の上、治験薬投与のリスクが高まる恐れのある後遺症がないと判断する場合。

25. サイクル1の1日目の前14日以内にSARS-CoV-2ワクチンを接種した被験者。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

安全性評価項目;

NCI CTCAE基準(Version 4.03)を用いて評価したDLT及びMTD


第二結果評価方法

予備的有効性;

疾患に応じた奏効基準に基づいて奏効及び安定の割合から判定した臨床的有用性(CBR)、ORR、DOR及びPFS

全生存期間;

初回投与からあらゆる死因による死亡までの期間

PK評価項目;

CC-90011の最高血漿中濃度(Cmax)、血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)、最高血漿中濃度到達時間(tmax)、最終相の消失半減期(t1/2)、見かけのクリアランス(CL/F)及び見かけの分布容積(Vz/F)

利用する医薬品等

一般名称

CC-90011


販売名

なし

組織情報

実施責任組織

ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社


住所

東京都新宿区西新宿6丁目5番1号