C1インヒビター(C1-INH)正常の非ヒスタミン性血管性浮腫の急性発作に対する予防として、Lanadelumabの有効性及び安全性を評価する第3相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験

目的

C1-INH正常の非ヒスタミン性血管性浮腫を有する青少年及び成人を対象に、血管性浮腫発作に対する予防としてlanadelumabを反復皮下投与したときの安全性及び有効性を評価する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

血管性浮腫


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

12歳 以上上限なし


選択基準

1. 同意取得時において、C1-INH正常の非ヒスタミン性血管性浮腫を有する12歳以上の男女

2. 膨疹/蕁麻疹を伴わない再発性の血管性浮腫発作の病歴が記録されている。

3. スクリーニング時における血管性浮腫の病歴及び観察期間中の発作発生の記録に基づき、C1-INH正常の非ヒスタミン性のブラジキニン介在性血管性浮腫の確定診断を治験責任医師が行っている。

- スクリーニング前に、4週間当たり平均1回以上の再発性血管性浮腫の病歴を有する。観察期間中に高用量の抗ヒスタミン薬(セチリジン40 mg/日又はこれと同等の高用量第2世代抗ヒスタミン薬)による長期投与を行い、この発作発生率を確認すること。

- 治験依頼者が承認した中央検査機関からスクリーニング中に入手した診断検査の結果で、C1-INH機能が基準値の50%以上並びにC4正常が確認されている。検査結果が病歴と一致しない場合、事前に治験依頼者の承認があれば、観察期間中に再検査を行うことができる。

- 高用量抗ヒスタミン薬(セチリジン40 mg/日又はこれと同等の高用量第2世代抗ヒスタミン薬)の投与が無効であった病歴を有する。この点は、観察期間中に高用量の抗ヒスタミン薬の長期投与を行い、4週間当たり1回以上の血管性浮腫発作が発生し、かつ、高用量の抗ヒスタミン薬を投与していない過去の発作発生率との間に有意差が認められないこと(必要に応じて治験依頼者のメディカルモニターとの協議の上、治験責任医師が評価)によって確認する必要がある。

4. 治験実施計画書に規定された投与、評価及び手順スケジュールを遵守することに同意している。

5. 18歳以上の被験者の場合、観察期間及び投与期間中の救済治療としてイカチバントを使用する意思を有する。観察期間中に、血管性浮腫発作が2回以上発生した場合又は中等度若しくは重度の発作が1回以上発生した場合にはイカチバントの投与を受ける必要がある。病歴/スクリーニングに基づき被験者の急性血管性浮腫発作に対してイカチバントが無効である、又は観察期間中のイカチバント投与後2時間で(全般的な評価に基づき)改善がみられない若しくは発作の重症度が悪化したと治験責任医師が判断した場合、当該被験者は組入れ不可とする。注:12歳以上18歳未満の被験者については、地域の標準診療に従って管理する。

6. 男性、あるいは妊娠中及び授乳中でない妊娠可能な女性の場合は、試験期間にわたって性交渉を行わないことに合意した者又は本治験実施計画書に規定した避妊要件を遵守することに合意した者。妊娠可能な女性被験者は、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性であり、試験期間を通じて妊娠検査を受ける意思がなければならない。妊娠する可能性のない女性とは、避妊手術を受けた(子宮摘出術、両側卵巣摘除術又は両側卵管結紮術の施術歴がある)あるいは閉経後12ヵ月以上経過している女性と定義する。

7. 被験者(又は該当する場合は被験者の親/法的保護者)により、治験審査委員会/研究倫理委員会/倫理委員会(IRB/REB/EC)が承認済みの同意書に対して書面での同意が得られている。

8. 成人被験者の場合、試験の性質について説明を受け、あらゆる試験手順の実施前に、書面による同意が示されている。

又は、

未成年(18歳未満)被験者の場合、親/法的保護者が試験の性質について説明を受け、あらゆる試験手順の実施前に、当該未成年者が試験に参加することについて書面により同意(すなわち許可)している。未成年の被験者からはアセントを取得する。


除外基準

1. I型若しくはII型HAE、又は蕁麻疹を伴う再発性血管性浮腫の併発と診断されている。

2. スクリーニング前4週間以内に治験薬を投与された又は治験医療機器を使用している。

3. スクリーニング前6ヵ月以内に、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又はリツキシマブを投与されている。

4. スクリーニング前4週間以内に、全身性吸収を有するエストロゲン含有製剤(経口避妊薬又はホルモン補充療法など)を投与されている。

5. 過去のオマリズマブ(予防)又はコルチコステロイド(急性期/予防)又はエピネフリン(急性期)又は抗ロイコトリエン薬(予防)の投与で効果がみられている。

6. 長期予防の中止により被験者が過度のリスクにさらされることはないと治験責任医師が判断し、被験者が18歳以上である場合において、観察期間移行前2週間以内に、HAEの長期予防[例:C1-INH、弱毒化アンドロゲン(ダナゾール、メチルテストステロン、テストステロンなど)又は抗線溶薬]を受けている。

7. スクリーニング前に血漿カリクレイン阻害剤の予防的投与を受けている。

8. 観察期間移行前7日以内にHAEの短期予防を受けている。短期予防とは、医学的に必要な処置に起因した血管性浮腫の合併症を防止するためのC1-INH、弱毒化アンドロゲン又は抗線溶薬の使用と定義される。

9. 投与期間の治験薬の初回投与前24時間以内において活動性感染症又は発熱が認められる。発熱は、口腔温が38C(100.4F)超、鼓膜温が38.5C(101.3F)超、腋窩温が38C(100.4F)超又は直腸温/深部温が38.5C(101.3F)超と定義される。(C;摂氏、F;華氏)

10. 以下のいずれかの肝機能検査異常を有する被験者:アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が基準値上限の3倍超、あるいはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が基準値上限の3倍超又は総ビリルビンが基準値上限の2倍超(当該ビリルビン増加がジルベール症候群に起因する場合を除く)。

11. 妊娠又は授乳中である。

12. 治験薬又はその成分に対する既知の過敏症がある。

13. 治験薬投与期間中に治療の調節を必要とするコントロール不良の基礎疾患があり、安全性評価の結果と交絡する可能性がある、又は被験者を危険にさらす可能性があると治験責任医師又は治験依頼者が判断している。スクリーニング前3ヵ月以上にわたり治療が安定しており、治験薬投与期間において6ヵ月間にわたり治療レジメン変更が予想されない被験者は組入れ可とする。

14. 安全性又は遵守状況を損ない、本試験の円滑な実施を妨げ、あるいは結果の解釈に支障を来す(例:試験結果の解釈に交絡を生じると治験責任医師が考える重大な基礎疾患又はその他の重大な併存疾患を有する)可能性があると治験責任医師又は治験依頼者により判断される(外科的又は内科的)状態にある。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1. 投与期間(Day 0~Day 182)において治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の回数

評価期間:Day 0からDay 182

血管性浮腫発作と確定するためには、次の部位のうち1つ以上において発作と一致する症状又は徴候が認められなければならない。末梢血管性浮腫:四肢、顔面、頚部、体幹及び/又は泌尿生殖器領域の皮膚腫脹、腹部血管性浮腫:腹部膨満、悪心、嘔吐又は下痢を合併する又は合併しない腹痛、 喉頭血管性浮腫:上気道性喘鳴、呼吸困難、発声困難、嚥下困難、咽喉絞扼、又は舌、口蓋、口蓋垂、あるいは喉頭の腫脹。投与期間(Day 0~Day 182)において治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の回数を評価する。


第二結果評価方法

1. 投与期間(Day 0~Day 182)において無発作であった被験者数

評価期間:Day 0からDay 182

投与期間(Day 0~Day 182)において無発作であった被験者数を評価する。

2. 投与期間(Day 0~Day 182)において治験責任医師が確認した中等度又は重度血管性浮腫発作の回数

評価期間:Day 0からDay 182

血管性浮腫発作の重症度は次の尺度で判定する。1(軽度):一過性又は軽度の不快感、2(中等度):活動が軽度~中程度に制限され、一部介助が必要となることがある、3(重度):活動が大きく制限され、介助を必要とする。投与期間(Day 0~Day 182)において治験責任医師が確認した中等度又は重度血管性浮腫発作の回数を評価する。

3. 推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の回数

評価期間:Day 70からDay 182

推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において治験責任医師が確認した血管性浮腫発作の回数を評価する。

4. 推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において無発作であった被験者数

評価期間:Day 70からDay 182

推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において無発作であった被験者数を評価する。

5. 推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において治験責任医師が確認した中等度又は重度血管性浮腫発作の回数

評価期間:Day 70からDay 182

推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において治験責任医師が確認した中等度又は重度血管性浮腫発作の回数を評価する。

6. 推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において発生した発作の最大重症度

評価期間:Day 70からDay 182

推定定常状態期間(Day 70~Day 182)において発生した発作の最大重症度を評価する。

7. 投与期間(Day 0~Day 182)において発生した発作の最大重症度

評価期間:Day 0からDay 182

投与期間(Day 0~Day 182)において発生した発作の最大重症度を評価する。

8. Day 0からDay 182における血管性浮腫発作の初回発生までの期間

評価期間:Day 0からDay 182

Day 0以降の血管性浮腫発作の初回発生までの期間を、有効性評価期間(Day 0からDay 182まで)におけるlanadelumabの初回投与日時から血管性浮腫発作の初回発生日時までとして算出する。

9. Day 70からDay 182における血管性浮腫発作の初回発生までの期間

評価期間:Day 70からDay 182

Day 70以降の血管性浮腫発作の初回発生までの期間を、有効性評価期間(Day 70からDay 182まで)におけるlanadelumabの初回投与日時から血管性浮腫発作の初回発生日時までとして算出する。

10. 各有効性評価期間において治験責任医師が確認した、4週間当たりの正規化した発作回数(NNA)につき、観察期間のNNAと比較して50%以上、70%以上、90%以上及び100%減少を達成した被験者数

評価期間:Day 0からDay 182

有効性評価期間は2つの期間、Day 0(治験薬投与後)からDay 182(治療期間終了)までと推定定常状態期間(Day 70~Day 182)からなる。観察期間は4週間で、ベースライン時での発作頻度を満たすために最長8週間まで延長できる。各有効性評価期間中の治験責任医師が確認した正規化した発作回数(NNA)は血管性浮腫の1か月あたりの発作頻度と言える。各有効性評価期間において治験責任医師が確認した、4週間当たりの正規化した発作回数(NNA)につき、観察期間のNNAと比較して50%以上、70%以上、90%以上及び100%減少を達成した被験者数を評価する。

11. 各有効性評価期間において、有効性評価期間のNNAが4週間当たり1.0未満を達成した被験者数

評価期間:Day 0からDay 182、Day 70からDay 182

各有効性評価期間中の治験責任医師が確認した正規化した発作回数(NNA)は血管性浮腫の1か月あたりの発作頻度と言える。各有効性評価期間において、有効性評価期間のNNAが4週間当たり1.0未満を達成した被験者数を評価する。

12. 特に注目すべき有害事象(AESI)、重篤な有害事象(SAE)を含む、治験薬投与下で発現した有害事象(TEAE)の発現例数

評価期間:試験開始から追跡調査まで(Day 196まで)

TEAEとは、治験薬又は医薬品の投与開始時点以降に発生又は発症したあらゆる事象、あるいは治験薬又は医薬品への曝露後における既存の事象の重症度又は頻度の悪化と定義される。SAEとは、投与量にかかわらず、治験薬が投与された際に生じたあらゆる好ましくない徴候、症状又は転帰(治験薬との因果関係を問わない)のうち、次のものをいう:死に至るもの、生命を脅かすもの、治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの、先天異常/先天欠損を来すもの、重要な医学的事象であるもの。AESIは過敏症反応を含む。AESI、SAEを含む、TEAEの発現例数を評価する。

13. Lanadelumabの血漿中濃度

評価期間:Day 0、14、28、56、84、112、140、168、182

Lanadelumabの血漿中濃度を評価する。

14. 血漿中カリクレイン活性

評価期間:Day 0、14、28、56、84、112、140、168、182

Lanadelumabの薬力学的評価の為、血漿カリクレイン活性はバイオマーカーである切断型高分子キニノーゲン(cHMWK)値で測定する。

15. 血漿中の中和抗薬物抗体(ADA)又は非中和ADAの発生率

評価期間:Day 0、28、56、84、112、140、168、182

血漿中のADA又は非中和ADAの発生率を評価する。

16. 投与期間(Day 0からDay 182)における血管性浮腫患者の生活の質(AE-QoL)質問票の総スコアの変化量

評価期間:Day 0からDay 182

AE-QoL質問票は自己記入式のバリデートされた評価ツールであり、再発性血管性浮腫患者の(HR)QoLを測定する。AE-QoLは疾患特有のQoLに関する17項目で構成され、AE-QoL総スコア及び4つのドメイン(機能、疲労/気分、恐怖心/羞恥心及び栄養)のスコアが得られる。17項目それぞれに1(全くなし)~5(高頻度)の5段階評価で回答する。

利用する医薬品等

一般名称

ラナデルマブ(遺伝子組換え)


販売名

なし

組織情報

実施責任組織

武田薬品工業株式会社


住所

大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号