介入研究

非扁平上皮組織型の被験者を対象に、
1.盲検下独立中央判定の判定による無増悪生存期間を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長44ヶ月
無増悪生存期間（PFS） は、無作為割付日を起算日とし、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ RECIST ）ver.1.1 に基づく盲検下独立中央判定（BICR） の判定にて病勢進行が初めて画像評価で確認された日、又は死因を問わない死亡日のいずれか早い日までの期間とする。
2.全生存期間を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、死因を問わない死亡日まで。最長71ヶ月
全生存期間（OS） は、無作為割付日を起算日とし、死因を問わない死亡日までの期間とする。

1. OSを指標として、無作為割付されたすべての被験者（扁平上皮及び非扁平上皮組織型の被験者）を対象に、Dato-DXd及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、死因を問わない死亡日まで。最長71ヶ月
全生存期間（OS） は、無作為割付日を起算日とし、死因を問わない死亡日までの期間とする。
2. BICRの判定によるPFSを指標として、無作為割付されたすべての被験者（扁平上皮及び非扁平上皮組織型の被験者）を対象に、Dato-DXd及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長44ヶ月
無増悪生存期間（PFS） は、無作為割付日を起算日とし、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ RECIST ）ver.1.1 に基づく盲検下独立中央判定（BICR） の判定にて病勢進行が初めて画像評価で確認された日、又は死因を問わない死亡日のいずれか早い日までの期間とする。
3．治験責任医師または治験分担医師の判定による無増悪生存期間（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長44ヶ月
無増悪生存期間（PFS）は、RECIST Version 1.1に従って治験責任医師または治験分担医師が評価し、無作為割付日を起算日とし、病勢進行が初めて画像評価で確認された日、又は死因を問わない死亡日のいずれか早い日までの期間とする。
4.実施医療機関における標準的臨床基準に基づき評価する無増悪生存期間2（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、次のライン治療中における病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長71ヶ月
無増悪生存期間2（PFS2）は、無作為割付日を起算日とし、次のライン治療中において病勢進行が初めて記録された日、又は死因を問わない死亡日のいずれか早い日までの期間とする。
5.盲検下独立中央判定及び治験責任医師又は治験分担医師の判定による客観的奏効率（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長44ヶ月
客観的奏効率（ORR）は、最良総合効果（BOR） が完全奏効（CR） 又は部分奏効（PR） と確定された被験者の割合とする。
6.BICR の判定、及び治験責任医師又は治験分担医師の判定による奏効期間（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標に、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を評価する。
期間：客観的奏効（CR又はPRの確定）の初回記録日を起算日とし、病勢進行が画像評価で初めて確認された日、又は死因を問わない死亡日のいずれか早い日まで。最長44ヶ月。
奏功期間（DoR）は、RECIST ver.1.1 に基づく治験責任医師又は治験分担医師が評価した客観的奏効（CR又はPRの確定）の初回記録日を起算日とし、病勢進行が画像評価で初めて確認された日、又は死因を問わない死亡日のいずれか早い日までの期間とする。
7. BICR の判定、及び治験責任医師又は治験分担医師の判定による奏効までの期間（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日から、客観的奏効（CR又はPRの確定）の初回記録日までの期間とする。最長44ヶ月。
奏効までの期間（TTR）は、無作為化から、RECIST Version 1.1に従ってBICRおよび治験責任医師又は治験分担医師の判定による奏効した被験者を対象とし、無作為割付日から、客観的奏効（CR又はPRの確定）の初回記録日までの期間とする。
8. BICR の判定、及び治験責任医師又は治験分担医師の判定による病勢コントロール率（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の有効性を比較する。
期間：無作為割付日を起算日とし、病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長44ヶ月
病勢コントロール率（DCR）は、RECIST ver.1.1 に基づくBICR の判定、及び治験責任医師又は治験分担医師の判定による最良総合効果（BOR）がCR 若しくはPRと確定された、又はSDとなった被験者の割合とする。
9. 悪化までの期間（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法とペムブロリズマブ単剤療法の患者報告アウトカム（PRO）を評価する。
期間：無作為割付日を起算日とし、病勢進行又は死亡日（いずれか早い日）まで。最長71ヶ月。
悪化までの時間（TTD）は、European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung cancer module （ EORTC-QLQLC13）により判定する3症状（咳嗽、呼吸困難及び胸痛）のいずれかの値が無作為割付日を起算日として10 ポイント以上増加した日までの期間または、又は無作為割付時点の値から10 ポイント以上増加した日から21 日以内に死亡した期間とする。
10. 治験期間中の治験治療下で発現した有害事象（TEAE）及びその他の安全性評価パラメータ（非扁平上皮組織型の被験者と無作為割付されたすべての被験者について別々に解析）を指標として、Dato-DXd 及びペムブロリズマブ併用療法の安全性を評価する。
期間：最長71ヶ月間。
TEAE 、重篤な有害事象（SAE）、特に注目すべき有害事象（AESI）、Eastern ooperative Oncology Group performance status（ECOGPS）、バイタルサイン、標準的な臨床検査値（血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査）、心電図パラメータ、心エコー（ECHO）／マルチゲート収集法（MUGA）所見、眼科的所見。有害事象（AE）はICH 国際医薬用語集（ MedDRA）最新版を用いてコーディングし、AE及び臨床検査値は米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE）ver. 5.0 に準じてグレードを判定する。TEAEは、治験治療開始日以降、治験治療終了日の37日後までに開始または悪化したAEとする。
11. 抗薬物抗体（ADA）の陽性率（ベースライン及びベースライン後）及び出現頻度（非扁平上皮組織型の被験者と投与を受けたすべての被験者について別々に解析）を指標として、被験群を対象にDato-DXdの免疫原性を評価する。
期間：ベースラインおよび最長71ヶ月間
ADA陽性率とは、期間中の任意の時点（ベースライン又はベースライン後の時点）にADA陽性である被験者の割合とする。
ADA出現頻度とは、治験治療下で発現したADAを有する被験者の割合とする。ADAが陽性の場合、抗体価及び中和抗体を測定する。