肺動脈性肺高血圧症患者を対象としたトレプロスチニルパルミチル吸入粉末剤の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験

治験

目的

肺血管抵抗(PVR)に対するトレプロスチニルパルミチル吸入粉末剤(TPIP)の効果をプラセボと比較評価する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

フェーズ2

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 超える75歳 未満


選択基準

- 同意説明文書(ICF)への署名時に、被験者が18歳以上75歳以下であること- 被験者は、以下のサブタイプのいずれかで世界保健機関(WHO)分類第1群のPH(PAH)と診断されていなければならない:• 特発性、• 遺伝性、• 薬剤/毒素誘発性又は結合組織疾患(CTD)関連肺動脈高血圧症(PAH)- PAHの診断が1年以上- ニューヨーク心臓協会(NYHA)/WHO機能分類II又はIII。- 病歴、身体所見、バイタルサイン、心電図(ECG)、及び臨床検査結果がPAHの程度及び治療と一致している。- 被験者は、以下のクラスから最大2種類の薬剤からなる肺高血圧症(PH)治療を安定して受けている必要がある。• エンドセリン受容体拮抗薬(例:アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン)• ホスホエステラーゼ5型阻害薬(例:シルデナフィル、タダラフィル)• グアニル酸シクラーゼ刺激薬(例:リオシグアト)- スクリーニング前の60日間以上、PH治療薬(例:アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、リオシグアト)又は用量の変更なし- スクリーニング前30日間以上、利尿薬の使用又は用量の変更なし- スクリーニング前1年以内の気管支拡張薬投与前の1秒間努力呼気容量(FEV1)≧70%及びFEV1/努力肺活量(FVC)比≧70%の予測値であったことが記録されている。スパイロメトリーの記録がない場合、スクリーニング期間中に肺機能検査を実施する。- スクリーニング時に2回以上の6分間歩行試験(6MWT)を実施し、6MWTの距離が150~450メートルであり、両値が互いに15%以内である。- スクリーニング時(又は可能であればスクリーニング前30日以内)に、右心カテーテル検査で以下の血行動態所見がすべて認められる:• 安静時の平均肺動脈圧(PAP)≧25 mmHg• 肺動脈楔入圧(PCWP)≦15 mmHg• PVR≧5 Wood Units(WU)- ボディ・マス・インデックス(BMI)が19.0~32.0 kg/平方メートル(kg/m^2)の範囲内(両端含む)- 男性及び女性被験者は、臨床試験に参加する被験者の避妊法に関する各国の規制に準拠した避妊法を使用しなければならない。 • 避妊手術を受けていない男性で妊娠可能な女性パートナーがいる患者は、Day 1から治験薬の最終投与後少なくとも90日まで有効な避妊法を使用しなければならない• 女性は、Day 1から治験薬の最終投与後90日以上が経過するまで、閉経後(他の医学的原因がなく12ヵ月間月経がない状態と定義)、不妊手術(すなわち、12ヵ月間以上の卵管結紮術後)、又は効果の高い避妊法(すなわち、単独又は併用で、一貫して正しく使用した場合、意図しない妊娠率が年間1%未満となる方法)を使用している必要がある。- 妊娠可能な女性被験者は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性で、ベースライン時に尿妊娠検査が陰性でなければならない。- 妊娠している又は妊娠していないWOCBPパートナーがいる男性被験者は、胚/胎児への曝露を避けるため、コンドームを使用しなければならない。- ICF及び治験実施計画書に記載されている要件及び制限の遵守を含め、同意説明文書に署名できる患者- 治験実施計画書の要件、制限及び指示を理解し、遵守することができ、治験責任医師の判断により計画通りに治験を完了する可能性が高い患者


除外基準

- 特発性、遺伝性、薬物/毒素誘発性又はCTD関連PAH以外のPHの既往歴(先天性心疾患関連PAH、門脈圧亢進症関連PAH、第2群から第5群に属するPHなど)- TPIP若しくはトレプロスチニル(TRE)又はマンニトール(TPIP製剤の賦形剤)に対するアレルギー又は過敏症若しくは禁忌の記録- 治験責任医師の判断により、スクリーニング来院前60日以内にプロスタサイクリンアナログ又は受容体作動薬(例:セレキシパグ)に対する不耐性の既往がある、又はプロスタサイクリン又はプロスタサイクリンアナログの長期使用(>30日)歴がある- スクリーニング時の安静時ECGでQTcF間隔>480 ms- 発作性心房細動心房細動心房細動及び症候性徐脈を除く、既知の心室性又は上室性頻脈性不整脈- 左室駆出率(LVEF)≦40%を含む心疾患の既往歴、又は臨床的に重要な弁膜症、収縮性若しくは症候性アテローム性心疾患(安定狭心症、心筋梗塞など)- スクリーニング時の収縮期血圧(BP)<90 mmHg- スクリーニング来院前1ヵ月以内に心肺リハビリテーションプログラムに参加している- VQスキャン、肺血管造影、又は肺コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより評価した血栓塞栓症のエビデンス- スクリーニング来院前1ヵ月以内の急性非代償性心不全- スクリーニング時の腎機能異常(推算糸球体ろ過率<30 mL/min/1.73m^2)- 以下を示す活動性の肝疾患又は肝機能障害:スクリーニング時の肝機能検査値上昇[アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>2×基準値上限(ULN)]スクリーニング時にビリルビン>1.5×ULN(単離ビリルビン>1.5×ULN;ビリルビン分画値があり直接ビリルビン<35%の場合はULNでも可)スクリーニング時にジルベール症候群又は無症候性胆石以外の既知の肝又は胆道異常- スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染歴がある、又はHIV血清検査陽性- スクリーニング時にB型肝炎ウイルス感染の確定診断を受けている、又はB型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性• ワクチン接種後にB型肝炎ウイルス感染に対する免疫が得られた被験者(HBsAg陰性、B型肝炎表面抗体[HBsAb]陽性、C型肝炎抗体[HBcAb]陰性の被験者)は、本治験に適格とする。• HBcAb陽性の被験者は、B型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸(DNA)値が検出不能の場合のみ、本治験に適格とする。- スクリーニング時にC型肝炎ウイルス感染の確定診断を受けている患者。C型肝炎抗体陽性の患者は、C型肝炎ウイルスリボ核酸(RNA)が陰性の場合のみ、本治験に適格とする。- 症候性新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の活動性及び現病歴、又はCOVID-19による重症疾患の既往及び/又は入院- スクリーニング来院前4週間以内の弱毒生ワクチンの使用- ダウン症候群患者- 異常な出血又はあざの既往がありスクリーニング時の血小板数<50,000/マイクロリットル(μL)- 臓器移植歴- 感染が消失していても侵襲性日和見感染症(例:結核、ヒストプラズマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症)の既往歴、又は感染再発の頻度が異常である、若しくは感染が遷延している場合を含む、既知の免疫不全疾患又は免疫不全疾患の疑いがあり、免疫不全状態を示唆すると治験責任医師が判断した場合- 治験責任医師の判断により、被験者の治験参加に悪影響を及ぼすと考えられる重度の合併症- スクリーニング時の臨床的に重要な臨床検査値異常、又は疾患又は障害(心血管、肺、消化器、肝臓、腎臓、神経、筋骨格系、内分泌系、代謝系、精神系、身体障害)があり、治験参加により被験者を危険にさらす可能性がある、若しくは被験者の治療や評価を妨げる、若しくは治験結果に影響を及ぼすと治験責任医師が判断した場合、あるいは治験の遵守に問題がある、若しくは治験中に大手術が予定されている又は予想される場合- スクリーニング前6ヵ月以内のアルコール又は薬物乱用歴- スクリーニング時の関連する臨床検査値異常を含むその他の医学的又は心理的状態のうち、治験責任医師の意見で、新たな及び/又は十分に解明されていない疾患を示唆するものは、本治験への参加により、治験参加者に不当なリスクが生じる可能性がある、治験参加者の参加の確実性が低い、又は治験評価の妨げになる可能性がある。- 急性又は慢性の障害(呼吸困難以外)があり、特に6MWTにおいて治験要件の遵守能力が制限される患者(例:狭心症、跛行、筋骨格障害、歩行補助具が必要)- 現在又は最近の(過去4週間)下気道感染を有する患者- 過去5年間の悪性腫瘍の既往歴。ただし、完全に治療された子宮頸部上皮内癌及び完全に治療された転移性ではない皮膚の扁平上皮又は基底細胞癌は除く。- スクリーニング時とベースライン時でPH治療薬(エンドセリン受容体作動薬、ホスホエステラーゼ5型阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激薬又は利尿薬)が変化した患者- ベースライン前30日以内に他の介入臨床試験に参加した患者- 現在、紙巻タバコ[米国疾病管理予防センター(CDC)の定義に従う]又は電子タバコを使用している- 現在マリファナを吸入している患者(娯楽的又は医学的)- 妊娠中又は授乳中

治験内容

介入研究


主要結果評価方法

Week 16時点での肺血管抵抗のベースラインからの変化量


第二結果評価方法

- Week 5、Week 10及びWeek 16時点での6分間歩行テストの距離のベースラインからの変化量 - Week 5、Week 10及びWeek 16時点での6分間歩行試験距離のベースラインからの変化率 - 16週間の投与期間に治験治療下で発現した有害事象(AE)が発現した被験者数- 16週間の投与期間における臨床検査評価、バイタルサイン測定、心電図(ECG)測定、身体所見の臨床的に重要なベースラインからの変化が認められた被験者数- Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの最高血漿中濃度(Cmax) - Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの最高血漿中濃度到達時間(Tmax)- Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの投与後0時間から24時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC24)- Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの0時間から無限大時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC∞)- Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの0時間から最終測定可能時間までの濃度-時間曲線下面積(AUClast) - Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの見かけの全身クリアランス(CL/F)- Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニル非静脈内投与後の見かけの分布容積(Vd/F)- Day 1及びWeek 10におけるトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの消失半減期(t1/2)- Week 10時点でのトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの最高血漿中濃度[Rac(Cmax)]に基づく蓄積比- Week 10時点でのトレプロスチニルパルミチル及びトレプロスチニルの投与後24時間の濃度-時間曲線下面積[Rac(AUC24)]に基づく蓄積比 - Week 5、Week 10及びWeek 16時点での脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント(NT-proBNP)濃度のベースラインからの変化量

利用する医薬品等

一般名称

Treprostinil palmitil


販売名

None