高リスク群のくすぶり型多発性骨髄腫患者を対象としてレナリドミド + デキサメタゾンとisatuximab(SAR650984)の併用療法とレナリドミド + デキサメタゾン併用療法の比較評価を行うランダム化、非盲検、多施設共同第III相試験

目的

主要目的 - 安全性を考慮した導入期:高リスク群のくすぶり型多発性骨髄腫(SMM)被験者に対する、レナリドミド及びデキサメタゾン併用下のisatuximabの推奨用量を確認する - ランダム化第III相:高リスク群SMM患者における、 isatuximab(SAR650984)とレナリドミド、デキサメタゾンの併用(ILd)とレナリドミドとデキサメタゾンと比較した無増悪生存期間(PFS)に対する臨床的有用性を検証する 副次目的 安全性を考慮した導入期: - 奏効率(ORR)を評価する - 奏効期間(DOR)を評価する - 最良部分奏効(VGPR)又は完全奏効(CR)に達した被験者における微小残存病変(MRD)を評価する ‐ 診断的(SLiM CRAB)進行又は死亡までの期間を評価する - 多発性骨髄腫(MM)に対する一次治療までの期間を評価する

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

多発性骨髄腫


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

- 18歳以上(その国の法定成年が18歳を上回る場合はそれに従う)

- 5年以内に国際骨髄腫作業部会(IMWG)の基準に基づきSMM(以下の定義に従う)と診断された被験者

 - - 血清Mタンパク >=30 g/L若しくは尿中Mタンパク >=500 mg/24時間、又はその両方

 - - 及び/又はBMPC 10%~<60%

 - - 上述に加えて、骨髄腫診断事象又はその他の関連する症状を認めない

 - - 高リスク群SMM

- 米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスが0、1又は2

- 自由意思で同意書に署名できる

- 絶対好中球数(ANC)>=1000/μL(1×10^9/L)

- 血小板数 >=50000/μL (50×10^9/L)

- 総ビリルビン <=3 mg/dL(ジルベール症候群の場合は直接ビリルビンが <=5 mg/dL)

- アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)値が <=3×正常上限値(ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)値が <=3×ULN


除外基準

以下のいずれかの基準に該当する場合は、治験の組入れ対象から除外する:

- 下記のCRAB基準又は骨髄腫診断事象(SLiM CRAB)を示すいずれかのエビデンス(SMM被験者に起因するもの):

 a) カルシウム濃度の上昇:補正血清カルシウム 正常上限値(ULN)より>1 mg/dL又は>11 mg/dL

 b) 腎不全:糸球体濾過量(GFR)<40 mL/分/1.73 m2(Modification of Diet in Renal Disease[MDRD]推算式)、又は血清クレアチニン>2 mg/dLで判定

 c) 貧血(ヘモグロビン正常下限値より<2 g/dL又は<10 g/dL、あるいは両方)。輸血サポート又はエリスロポエチンによる併用治療は許可されない

 d) 大きさが>=5mmの>=1の溶解性骨病変

 e) 骨髄形質細胞(BMPC)>=60%

 f) 血清遊離軽鎖(involved/uninvolved FLC)比率 >=100

 g) 全身MRI(磁気共鳴画像法)又は PET-CT(ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影)において1カ所以上の局所病変(MRIで直径5 mm以上のもの)を示す

- 原発性全身性及び限局性AL型(アミロイドL鎖)アミロイドーシス、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、標準リスクのくすぶり型多発性骨髄腫、軟部組織形質細胞腫、症候性骨髄腫

- 第III相試験のランダム化28日以内、又は安全性導入期における初回治験薬投与前のコントロール不良な感染

- ランダム化前3カ月以内の以下のような臨床的に重要な心血管系疾患:心筋梗塞、不安定狭心症、冠状動脈(例:冠状動脈バイパス移植、経皮的冠動脈インターベンション)又は末梢動脈血行再建術、左心室駆出率<40%、ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類III度-IV度の心不全、脳卒中、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、その他の血栓塞栓症、心不整脈(米国国立がん研究所-有害事象共通用語規準[NCI-CTCAE]第5.0版のGrade 3以上)

- 既知の後天性免疫不全症候群(AIDS)関連疾患又は抗ウイルス治療を必要とする既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)疾患、又は活動性A型肝炎(A型肝炎ウイルス抗原陽性又はIgM抗体陽性)。ドイツ及び各国の規制により必要な国での被験者に対してスクリーニング時にHIV血清検査を実施する。また、全ての被験者に対してスクリーニング時にB型及びC型肝炎血清検査を実施する。

- コントロール不良又は活動性のB型肝炎ウイルス(HBV)感染:HBsAg及び/又はHBV DNAが陽性の患者

注:

 - - HBc IgG抗体が陽性(抗HBs抗体陽性か否かにかかわらない)であっても、HBsAg及びHBV DNAが陰性である患者は適格である場合がある。治験薬投与開始前に以前の感染に関連する抗HBV療法が開始されている場合、治療期間を通して抗HBV療法及びモニタリングを継続する

 - - スクリーニング期間中にHBsAg陰性及びHBV DNA陽性が認められた患者については、抗ウイルス治療の開始について専門家の評価を受ける。HBV DNAが陰性になり、他の全ての本治験の選択基準を満たし除外基準に抵触しなければ、治験治療を提案できる

- 活動性C型肝炎ウイルス(HCV)感染:HCV RNAが陽性及び抗HCV抗体が陰性

注:

 - - 治験薬投与開始前にHCVに対する抗ウイルス療法を開始し、HCV抗体が陽性である被験者は適格とする。HCVの抗ウイルス療法は、抗体陽転まで治療期間を通して継続する

 - - HCVの抗ウイルス療法を受けていない、HCV抗体陽性でHCV RNAが検出されない被験者は適格である

- 吸収不良症候群又はレナリドミドの吸収に著しい影響を与える疾患

- ランダム化前(又は安全性導入期における初回治験薬投与時点)3カ月以内に以下のいずれかが認められた患者:治療抵抗性の消化管潰瘍疾患、びらん性食道炎又は胃炎、感染性又は炎症性腸疾患、若しくは憩室炎

- ランダム化の時点(安全性導入期における初回治験薬投与時点)から3年以内に悪性腫瘍の治療(外科的、放射線、内科的治療)を受けた患者

- SMM又はMMに対する承認済みの療法又は治験薬への曝露歴(従来の化学療法、免疫調節薬、又はプロテアソーム阻害剤を含むがこれらに限定されない)。ビスフォスフォネート又はNFκB活性化受容体リガンド(RANKL)阻害剤デノスマブの併用はできないが、骨粗鬆症治療のためのビスフォスフォネートの前治療又は年に1回のビスフォスフォネート静注は許容されている

- ランダム化の時点(又は安全性導入期における初回治験薬投与時点)でコルチコステロイド(一日に>10 mgのプレドニゾン又は同等の用量)による継続的治療

- 妊娠可能な女性、又は非常に効果的な避妊方法の使用に同意しない妊娠可能な女性パートナーがいる男性参加者

- 治験薬投与開始前4週間以内の生ワクチン接種。生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは認める

注:その他の選択/除外基準が適用される場合もある

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1.安全性評価:有害事象(AE)[評価期間:ベースラインから最後の治験薬投与後30日まで(最初の治験薬投与から約100ヶ月まで)]

AEを発現した被験者数

2.Isatuximabの血漿中濃度:Cmax(最高濃度)[評価期間:約24ヶ月まで)]

最初の静脈内投与後に観察された最大濃度

3.受容体密度/受容体発現率(安全性を考慮した導入期)[評価期間:ベースラインからサイクル2 Day1まで(各サイクルは28日)]

CD38受容体発現率の変化

4.ランダム化第3相における無増悪生存期間(PFS)[評価期間:約85か月まで]

ランダム化から2014年版の国際骨髄腫作業部会(IMWG)治療効果判定基準に準じた独立効果判定委員会(IRC)評価に基づくMM(SLiM CRAB基準)又は他の関連症状、又は原因を問わない死亡のいずれか先に生じた時点までの期間


第二結果評価方法

1.奏効率(ORR)[評価期間:約85か月まで]

2016年のIMWGの治療効果判定基準に従って部分奏効(PR)以上として記録された最良総合効果(BOR)を示した被験者の割合

2.奏効期間(DOR)[評価期間: 約85か月まで]

最初の奏効日から最初のPD確認日、又は死亡のいずれか早い時点までの期間

3.微小残存病変(MRD)陰性[評価期間:約85か月まで ]

MRDが陰性である被験者の割合

4.診断的(SLiM CRAB)進行又は死亡までの期間[評価期間: 約85か月まで]

診断的(SLiM CRAB)又は他の関連症状の進行あるいは原因を問わない死亡までの期間

5.MMに対する一次治療までの期間[評価期間: 約85か月まで]

ランダム化からMMに対する一次治療までの期間

6.免疫原性:抗薬物抗体(ADA)の発生率[評価期間: 約24か月まで]

Isatuximabに対する抗薬物抗体を持つ被験者数

7.持続MRD陰性[評価期間: 約85か月まで]

持続MRD陰性の被験者数(1年以上陰性である被験者)

8.PFS2[評価期間: 約120か月まで]

ランダム化日から

無作為化から副次目的である進行性疾患又は何らかの原因による死亡の日付までの期間

9.全生存期間[評価期間: 約144か月まで]

ランダム化日から原因を問わない死亡までの期間

10.完全奏効(CR)率[評価期間:約85か月まで]

IMWGの2016年版治療効果判定基準で定義されたCRに達した被験者の割合

11.安全性評価:有害事象(AE)[評価期間:ベースラインから最後の治験薬投与後30日まで(最初の治験薬投与から約100ヶ月まで)]

AEを発現した被験者数

12.Isatuximabの血漿中濃度:Cmax(最高濃度)[評価期間:約24ヶ月まで)]

最初の静脈内投与後に観察された最大濃度

13.欧州癌研究治療機関(EORTC)によるQoLに関する主な30の質問票(QLQ-C30)[評価期間:ベースラインから追跡調査まで(約10年まで)]

ベースラインからのスコアの平均変化を用いて評価する。回答の範囲は「1=まったくない」から 「4=とても多い」又は「1=とても悪い」から「7=とてもよい」からなる。スコアが高いほど、身体機能のレベルが高いことを表す

14.EORTCによるQoLに関する主な20の質問票(QLQ-C30)[評価期間:ベースラインから追跡調査まで(約10年まで)]

ベースラインからのスコアの平均変化を用いて評価する。スコアは4つの尺度「1=全くない」から「4=とても多い」で示され、スコアが高いほど将来の見通しが良くなり、症状のレベルが高いことを表す

15.EuroQoLグループの5項目5水準からなる質問票(EQ-5D-5L)[評価期間:ベースラインから追跡調査まで(約10年まで)]

ベースラインからのスコアの平均変化を用いて評価する。5つの項目からなり、回答は「問題なし」から「かなり問題あり」で表される。健康状態の効果値(HSUVs)は、アイテムのスコアに国固有の値セットを掛けることによって生成されます。 健康状態はVASを介して評価されます。 より高いスコアが高いほどより高いHSUV/健康状態を表す

16.ランダム化第III相:経済的質問票[評価期間:ベースラインから追跡調査まで(約10年まで)]

ベースラインからのスコアの平均変化を用いて仕事の生産性、リソースの利用状況、介護者の欠勤日を評価する。スコアが高いほど、作業/生産性とリソースへの影響が大きいことを表す

17.Patient's Qualitative Assessment of Treatment 第2版 (PQAT-v2)[評価期間:治療終了時(約10年まで)]

患者治療の定性的評価(PQAT)は、「まったく有益ではない」から「非常に有益」で回答され、10ポイントの視覚的なアナログ/数値評価尺度を使用して評価される。 スコアが高いほど、治療による患者へのメリットが大きいことを表す

利用する医薬品等

一般名称

Isatuximab (SAR650984)、レナリドミド、デキサメタゾン


販売名

なし、なし、なし

組織情報

実施責任組織

サノフィ株式会社


住所

東京都新宿区西新宿三丁目20番2号 東京オペラシティタワー