EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者における獲得耐性機構を標的とした第1/2相試験

治験

目的

第 1 相試験:

• BLU-945 の MTD 及び RP2D の決定

• BLU-945 の安全性及び忍容性の検討

第 2 相試験:

EGFR 遺伝子耐性変異 T790M 及び/又は C797S を有する NSCLC 患者を対象に、RP2Dでの BLU-945 の抗腫瘍活性(ORR)を評価すること

基本情報

募集ステータス
募集中


フェーズ1

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 0ヶ月 0週 以上上限なし


選択基準

1. インフォームド・コンセントに署名した時の満年齢が20歳以上であること。

2. 活性化EGFR遺伝子変異(エクソン19欠失変異又はEGFR L858R変異)を有する転移性NSCLCが病理学的に確認され、確定診断されていること。

3. T790M 変異に対して承認されたEGFR TKI(オシメルチニブ)による治療歴が1回以上あり、さらに利用可能な標準治療を受けたことがあるか、その候補ではないこと。

4. 腫瘍組織(理想的には進行性病変からのもの)及び/又は血漿中のctDNAのいずれかを用いて、治験依頼者が承認した検査方法により治験実施医療機関でEGFR遺伝子突然変異プロファイルが決定されていること。解析に用いる検体は、前回投与を受けたEGFR TKIによる病勢進行中又は進行後に採取することが望ましい。

a. 用量漸増試験:各用量レベルにおいて、本治験で注目すべき遺伝子変異を有する患者のために登録枠を予め確保することができる。

b. 拡大試験:患者は、以下のいずれかに該当する必要がある。

EGFR/T790M/C797S遺伝子突然変異を有するNSCLC(グループ1)

EGFR/T790Mを有するがE225C797Sは有さないNSCLC(グループ2)

EGFR/C797Sを有するがT790Mは有さないNSCLC(グループ3)

5. 治験薬投与前の腫瘍検体(保存検体又は治験薬投与前の生検によって得られた検体のいずれか)を中央解析用に提出していること。投与前の腫瘍検体は、前回投与を受けたEGFR TKIによる病勢進行中又は進行後の進行病変から採取することが望ましい。保存検体が利用できない患者で、生検が安全及び/又は医学的に実施可能と考えることができない場合は、メディカルモニターと協議した上で、患者を登録することができる。

6. 第2相拡大試験パート:患者は、治験担当医師がRECIST1.1で評価できる測定可能な標的病変を少なくとも 1 つ有すること。

7. 米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンス・ステータス(PS)が0~2であること。

8. 各国の規制に準拠した避妊法に同意していること。


除外基準

1. その他の既知の主要なドライバー遺伝子変異を有する腫瘍。こうした変異には、EGFR エ クソン 20、KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET、又はRETの病理学的異常が含まれるが、これらに限定されない。

2. 扁平上皮混合型の組織型をとる NSCLC 及び組織学的形質転換(NSCLC から小細胞肺がん[SCLC]への転換及び上皮から間葉への転換)を有する腫瘍。

3. 以下の抗がん治療を受けている患者。

a. 治験薬の初回投与前7日以内の EGFR TKI 。

b. 治験薬の初回投与前28日以内のあらゆる免疫療法又は他の抗体療法EGFR 遺伝子標的抗体又は二重特異的抗体を含む)(免疫関連毒性は、BLU-945の投与開始前にグレード2未満に回復していなければならない)。

c. 治験薬の初回投与前14日又は半減期の5倍のいずれか短い方の期間内に受けたその他のあらゆる全身性抗がん剤治療。ただしいずれの場合も最低7日間は空ける。治験担当医師がこれを安全とみなし、患者にとって最善の利益の範囲内であると判断した場合、治験依頼者の事前の承認を得た上で、これらのウォッシュアウト期間内にBLU-945の投与を開始してもよい。

d. 治験薬の初回投与前14日以内に実施した広い照射野又は重要臓器に対する放射線治療(全脳放射線療法又は脳定位手術的照射を含む)。治験薬の初回投与前7日以内に、重要臓器を含まない病巣部位(四肢など)への放射線療法を受けた患者。

4. 進行性の神経症状を伴う中枢神経系(CNS)転移/脊髄圧迫、又はCNS病変をコントロールするためにコルチコステロイドの増量を必要とする脊髄圧迫。患者がCNS病変の管理のためにコルチコステロイドを必要とする場合は、治療前の2週間は用量が安定していなければならない。無症候性の未治療のCNS及び髄膜病変は許容され、測定可能であれば標的病変として捉えるべきである。

5. 治験薬の初回投与前(すなわち、Cycle 1のDay 1[C1D1]前7日以内)に実施した直近の臨床検査で以下のいずれかの異常が認められた場合

a. 好中球絶対数(ANC)が1.0 × 10^9/L未満

b. 血小板数が75 × 10^9/L未満

c. ヘモグロビンが8.0 g/dL以下(赤血球輸血とエリスロポエチンを用いて、8.0 g/dL以上にすることは可能であるが、これらの投与は治験薬の初回投与の少なくとも2週間以上前とする)

d. 肝転移がない場合は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が基準値上限(ULN)の3倍超、肝転移がある場合はULNの5倍超

e. 総ビリルビンがULNの1.5倍超、ただしジルベール病がある場合はULNの3倍超

f. クレアチニンクリアランスの推定値(Cockroft-Gaultの式、付録1)又は実測値が40 mL/分未満

g. 国際標準比(INR)が2.3超、又はプロトロンビン時間(PT)の対照と比べて6秒超の延長、又は治験担当医師が臨床的に重要かつ/又は出血リスクを増大させると考える患者固有のINR又はPTの異常

6. 既知の頭蓋内出血及び/又は出血素因

7. 以下の患者は除外する。

a. 臨床的に活動性間質性肺疾患(ILD)及び治験薬投与開始前28日以内に認められた放射線肺臓炎

b. ILDの既往を有する患者

なお、治験薬投与開始前28日以上前に認められた放射線肺臓炎の既往を有する患者については、組み入れ時点において臨床的に意義・問題がなければ(活動性でない場合は)組入れ可とする。

8. 前治療によるAEが治験開始時点で回復しておらず有害事象共通用語規準(CTCAE)グレード2以上、又はベースラインまで回復していない患者。ただし、脱毛症及び疲労は除外する。またメディカルモニターと協議し承認を得れば、患者の安全性に対するリスクとならない他の毒性も除外する。

9. Fridericiaの式を用いて補正した安静時QT(QTcF)の平均値が470ミリ秒超、QT延長症候群又はTorsades de pointesの既往歴もしくはQT延長症候群の家族歴。

10. New York Heart Association分類でグレードIII又はIVのうっ血性心不全を含む臨床的に重大なコントロール不良の心血管疾患、例えば、過去6カ月以内に発症した心筋梗塞又は不安定狭心症、コントロール不良の高血圧、QT延長を引き起こす可能性のある徐脈性不整脈(例:のII型の第2度心ブロック又は第3度の心ブロック)など臨床的に重大なコントロール不良の不整脈。

11. 治験薬投与開始前2年以内に診断されたか、治療を必要とした別の原発性悪性腫瘍(完全切除された非浸潤がんは除く)の病歴。ただし、以下の分類に含まれる悪性腫瘍の既往を有する患者は、治験依頼者と協議の上、適格とする。

a. 悪性腫瘍の既往があるが、2年以上前にすべての抗腫瘍治療を完了し、登録時に以前の悪性腫瘍による残存病変の所見が認められない患者

b. 肺がんではない別の併存疾患を有するが、臨床的に安定しており、腫瘍を対象とする治療を必要としない患者(例として、完全切除された皮膚の基底細胞がんと有棘細胞がん、根治的治療を受けた前立腺がん、及び内視鏡的粘膜切除術又は内視鏡的粘膜下層剥離術により治癒した早期の胃がんなどが挙げられるが、これらに限定されない)

12. 活動性のコントロール不良な感染症(ウイルス性、細菌性、真菌性)又は活動性の結核、C型肝炎、AIDS関連疾患、COVID-19感染症。表面抗原(HBsAg)が陽性のB型肝炎ウイルス(HBV)に感染している患者。B型肝炎コア抗体(HBcAb)が陽性の患者は、HBVのデオキシリボ核酸(DNA)が陰性であることが適格条件であり、治験実施医療機関のガイドラインに従ってHBVの再活性化を定期的にモニタリングする必要がある。HIV及び「治癒型」C型肝炎などの感染症がコントロールされ(活動性発熱がない、全身性炎症反応症候群の所見がない)、抗ウイルス治療により安定している患者では、治験依頼者がベネフィット/リスクの点から妥当と判断し、許可した場合に適格となる。

13. 治験薬の初回投与前14日以内に好中球又は血小板の成長因子の補充を受けた患者。

14. 禁止薬剤又はハーブ療法による治療を必要としており、治験薬投与開始の2週間以上前に投与を中止できない患者。ただし治験担当医師がBLU-945 の投与が患者にとって安全であり、最善策と判断した場合、治験依頼者の事前の承認を得た上で、これらの治療薬中止後14日以内又は半減期の5倍以内にBLU-945の投与を開始してもよい。

15. 予定の来院、薬剤投与計画、臨床検査、又は他の治験手順や治験時の制限事項を遵守する意思がない、又は遵守できない患者。

治験内容

介入研究


主要結果評価方法

第1相試験

• MTD 決定:DLT率

• RP2D決定:DLT、PK、PD、安全性並びに、予備的な抗腫瘍活性に関するデータ

• BLU-945の全般的な安全性プロファイル:AEの種類、頻度、重症度、時期、治験薬との関連性、並びにバイタルサイン、ECG、臨床検査値、ECOG PSの変化により評価する。

第2相試験

• ORR:RECIST 1.1に従ってCR又はPRが最良効果として確認された患者の割合


第二結果評価方法

利用する医薬品等

一般名称

BLU-945


販売名

なし