BRAF V600E変異を有する切除可能大腸癌遠隔転移患者に対する周術期化学療法としての エンコラフェニブ+ ビニメチニブ +セツキシマブ併用療法の有効性及び安全性を評価する多施設共同第Ⅱ相臨床試験 

治験

目的

BRAF V600E変異を有する切除可能大腸癌遠隔転移患者を対象として、周術期化学療法としてのエンコラフェニブ+ビニメチニブ+セツキシマブ併用療法の有効性及び安全性を評価する

基本情報

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

1. 自由意思により、治験の参加について文書による同意を得られている。

2. 同意取得日の年齢が 20 歳以上である。

3. ECOG Performance Status が 0 又は 1 である。

4. 結腸又は直腸原発で、組織学的に腺癌もしくは腺扁平上皮癌と診断されている。

5. 腫瘍組織もしくは血液検体の解析において RAS (KRAS 及びNRAS)野生型かつ BRAF V600E 変異陽性と判定されている。

6. 登録日より28日以内の画像検査*1で遠隔転移を有し*2(原発巣と同時性か異時性かは問わない*3)、全ての病巣(同時性の場合は原発巣を含み、異時性の場合は局所再発も含む)の肉眼的完全切除(R0/1切除)が可能である。

7. 異時性遠隔転移の場合*3、原発巣が R0/1 切除されている。

8. 遠隔転移転移転移巣の臓器機能(肝、肺など)及び全身状態から耐術可能である。

9. 遠隔転移と初回診断されてから、遠隔転移に対するいかなる治療歴も有さない*4,5。

10. 登録前 28 日以内の臨床検査結果により、以下の臓器機能を満たしている。

(i) 好中球数 ≧ 1,500/mm3

(ii) 血小板数 ≧ 100,000/mm3

(iii) ヘモグロビン ≧ 9.0 g/dL

(iv) 血清血清血清クレアチニンクレアチニンクレアチニン ≦ 1.5 mg/dL 又はクレアチニンクリアランスの計算値(Cockcroft-Gault 式)もしくは実測値 ≧ 45 mL/min

(v) T-Bil < 2.0 mg/dL(Gilbert’s syndrome を有する被験者は治験調整委員会との合意があれば≧2.0 mg/dL でも登録可とする)

(vi) ALT 及び AST ≦ 100 U/L(肝転移を有する場合 ≦ 200 U/L)

*: Cockcroft-Gault式:クレアチニンクリアランス値=(140-年齢)×体重(kg)/(72×血清血清血清クレアチニンクレアチニンクレアチニン値)(※女性の場合はさらに得られた値を0.85倍にする。)

11. 経口薬を内服できる。

12. 妊娠可能な女性の場合、同意取得後から治験薬最終投与後少なくとも 60 日間の避妊に同意している。男性の場合、治験薬投与開始から治験薬最終投与後少なくとも 90 日間の避妊に同意している。

*1胸腹部骨盤CTもしくはMRIを必須とする。造影CT/MRIを行うことを推奨するが必須とはしない。また、肝転移の場合は造影肝MRI、肺転移の場合は薄切CTを行うことを推奨するが、必須とはしない。超音波検査、PET検査など、その他の画像検査も含めて総合的に評価することを推奨する。ただし、超音波検査、もしくはPET検査単独での画像診断は許容しない。

*2 RECISTガイドライン改訂版version1.1における測定可能性は問わず、測定不能病変のみを含む場合も適格とする。

*3 遠隔転移診断時に原発巣が存在している場合を同時性、切除済みである場合を異時性、とする。

*4 原発巣切除後の補助化学療法化学療法化学療法中に診断された遠隔転移に対しては、遠隔転移診断が最終的に確定した後に化学療法をしていない場合は適格だが、遠隔転移診断が確定した後も化学療法が継続されていた場合は不適格、とする。

*5 原発巣に対する手術(人工肛門造設やバイパス術を含む)の際に、少数の腹膜播種や転移巣生検目的で切除(R2切除)することは許容する。


除外基準

1. 過去に抗 EGFR 抗体薬、RAF 阻害薬、MEK 阻害薬の投与歴

を有する。

2. 根治不能な他の進行再発癌を有する。ただし、局所治療により治癒と判断される基底細胞癌、ステージⅠの有棘細胞癌、表在性膀胱癌、Carcinoma in situ(上皮内癌)や粘膜内癌相当の病変、全身治療を必要としない非転移性前立腺癌は登録可とする。その他、治験調整委員会が適切と判断した症例は許容する。

3. 化学療法により腫瘍が縮小、もしくは消失しないと R0/1 切除出来ない

4. 以下のいずれかに該当する心血管リスクの既往又は所見を有する。

- 左室駆出率が正常範囲下限を下回っている患者

- 臨床的に問題となるコントロール不良の不整脈の既往又は所見が認められる患者 例外:登録前 30 日間を超えて心房細動がコントロールされている患者は登録可とする。

- 登録前 6 ヵ月以内に、急性冠動脈症候群(心筋梗塞及び不安定狭心症を含む)、冠動脈形成術、又はステント留置術の既往を有する患者

- ニューヨーク心臓協会(NYHA)の心機能分類に基づくⅡ度以上のうっ血性心不全の既往又は所見が認められる患者

- 治療抵抗性高血圧(収縮期血圧>140 mmHg、拡張期血圧>90 mmHg で、降圧薬による治療でコントロールできない高血圧と定義)を有する患者

- 植込み型除細動器又は永久ペースメーカーを装着している患者

5. コントロール不良の糖尿病、又は毒性の評価を妨げる可能性のあるその他の疾患に罹患している。

6. 以下のいずれかに該当する網膜及び神経筋疾患の既往又は所見を有する。

⚫ 網膜静脈閉塞症(RVO)の既往歴、合併症、所見又はリスク因子(コントロールできない緑内障、高眼圧、過粘稠症候群又は凝固亢進症候群など)を有する患者

⚫ RVO 以外の網膜変性疾患(中心性漿液性脈絡網膜症、網膜剥離又は加齢黄斑変性など)の既往歴又は合併症を有する患者

⚫ CK 上昇の可能性を伴う神経筋障害(炎症性筋疾患、筋ジストロフィー、筋委縮性側索硬化症又は脊髄性筋萎縮症など)を合併している患者

7. 妊娠中又は授乳中である。

8. 被験者の安全、同意取得又は治験手順の遵守に支障を来すおそれのある重大で不安定な精神疾患あるいはその他医学的な疾患に罹患している。

9. 治験実施計画書に規定された手順を遵守する意志又は能力がない。

10. その他重篤な急性又は慢性の医学的に重大な異常を有する。

11. 治験責任医師又は分担医師が本治験への登録が不適であると判断する。

治験内容

介入研究


主要結果評価方法

1年無増悪生存割合


第二結果評価方法

・無増悪生存期間

・全生存期間

・無再発生存期間

・画像中央判定による1年無増悪生存割合

・客観的奏効割合

・各施設の病理医の判定による遠隔転移巣の病理学的完全奏効割合

・各施設の病理医の判定による原発巣の病理学的完全奏効割合

・プロトコール治療完遂割合

・根治切除割合

・有害事象発生割合

・手術関連合併症発生割合

利用する医薬品等

一般名称

エンコラフェニブ/ビニメチニブ、セツキシマブ(遺伝子組換え)


販売名

ビラフトビ/メクトビ、アービタックス