メソテリン発現進行性又は転移性固形がんを有する成人患者を対象としたTAK-103の非盲検、用量漸増、第1相、first-in-human試験
目的
参加条件
性別
男性・女性
年齢
18歳 以上上限なし
選択基準
1. 組織学的又は細胞学的に確認された進行性又は転移性の固形がんを有し、臨床的ベネフィットが認められる標準治療がない又は標準治療に不耐の患者
2. 治験依頼者が確認した検証済みのアッセイ、スコアリング及び染色法を用いたIHC検査により、生存腫瘍細胞でのメソテリン発現が50%以上陽性と確認された患者。白血球アフェレーシス施行前の6ヵ月以内に採取された保存生検検体が使用可能でない限り、適格性評価には新鮮生検検体を使用しなければならない。
3. 余命が12週間以上と判断される患者
4. Eastern Cooperative Oncology Groupの Performance Statusが0又は1である患者
5. 以下に規定する臨床検査値によって臓器機能が適切であると確認された患者
a. 総ビリルビン値が基準値上限（ULN）の1.5倍以下。ただし、ジルベール症候群を有する患者は例外とする。ジルベール症候群を有する患者では直接ビリルビン値の上昇はULNの3倍まで許容する。輸血後の溶血による間接ビリルビンの上昇は許容される。
b. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの3 倍未満。AST及びALT値の上昇が肝臓の転移病変によるものと合理的に説明できる場合には、AST及びALT値の上昇はULNの5倍まで許容する。
c. クレアチニンクリアランス算出値が50 mL/分を超える（Cockcroft-Gault式による）。
d. ヘモグロビンが9 g/dL以上
e. 好中球数が1,000 /mm^3を超える
f. リンパ球絶対数が500 /mm^3を超える
g. 血小板数が75,000 /mm^3を超える
6. 固形がんの治療効果判定基準 第1.1 版（RECIST 1.1）の定義に基づき、放射線検査により測定可能病変を有すると判断された患者
除外基準
1. 活動性全身性感染症患者
2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性、又は活動性C型肝炎ウイルス感染若しくは感染が疑われる患者。B型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性又はB型肝炎表面抗体（HBsAb）陽性の患者は組入れ可とするが、B型肝炎ウイルス量は検出限界未満であること。C型肝炎ウイルス抗体（HCVAb）陽性の患者では、C型肝炎ウイルス量が検出限界未満であれば組入れ可とする。
3. 血液凝固異常、又は呼吸器系若しくは免疫系を含むその他の重大疾患を有する患者
4. 不安定狭心症、臨床的に重大な不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、左室駆出率（LVEF）が45%未満、室内気での酸素飽和度が93%未満として定義される既知の心血管系、心肺疾患を有する患者。コントロール良好な心房細動は除外対象とはならないが、コントロール不良の心房細動は除外対象とする。
5. リンパ腫及び／又は白血病の徴候を有する患者
6. 白血球アフェレーシス施行前3年以内に他の悪性腫瘍と診断された又はこれらに対する治療を受けた患者。非黒色腫皮膚癌及び上皮内癌（子宮頸癌、膀胱癌、乳癌等）を有する患者は、適切な治療を受けていれば適格とする。
7. ステロイドの全身投与を必要とするあらゆる疾患を有する患者
8. 過去に何らかの細胞療法及び遺伝子治療を受けたことのある患者
9. 白血球アフェレーシス施行前14日以内又は前処置化学療法／TAK-103投与前28日以内に、他の治験薬（細胞療法又は遺伝子治療を除く）の投与を受けた患者
10. 白血球アフェレーシス施行前又は前処置化学療法／TAK-103投与前14日以内に、抗がん剤を使用した全身療法（がん免疫療法を含む）及び放射線治療を受けた患者
11. 白血球アフェレーシス施行前又は前処置化学療法／TAK-103投与前28日以内に、大手術を受けた患者（カテーテル留置等の小手術を除く）
12. 過去にメソテリンを標的とした治療法を受けた患者
13. 過去の抗がん剤治療によるGrade 3以上の毒性が残存している患者
14. 出血リスクがあると治験責任（分担）医師が判断する患者
15. 中枢神経系（CNS）転移又はその他の重大な神経症状が存在する患者（CNS 転移はあるが、必要な部位に有効な治療が行われ、安定している患者は登録可能である）
16. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清反応及び／又はヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）血清反応が陽性である患者
17. 臓器移植の既往歴がある、又は臓器移植の待機中である患者
18. シクロホスファミド、フルダラビン又はストレプトマイシンを含む、あらゆる薬剤に高度の即時型過敏症を有する患者
治験内容
介入研究
主要結果評価方法
1. 用量制限毒性（DLTs）の発現率
評価期間：28日間
毒性は米国国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語規準 （CTCAE）第5.0版に基づき評価する。DLTとは、治験実施計画書に明記されたあらゆる事象で治験担当医師が治験薬による治療に少なくとも関連する可能性があると判断するもの。
2. 治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の発現率
評価期間：1年間
有害事象（AE）とは、医薬品が投与された患者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該医薬品の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。つまり有害事象とは、医薬品（治験薬を含む）の使用と時間的関連があり、当該医薬品の投与との因果関係の有無を問わない、あらゆる好ましくない、又は意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状若しくは病気のことである。これには治験薬投与後に、新たに生じた事象、又は既存の医学的状態の悪化若しくは頻度の増加が含まれる。
3. 臨床上注目すべき有害事象の発現率
評価期間：1年間
臨床上注目すべき有害事象には重度の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）、サイトカイン放出症候群（CRS）、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、マクロファージ活性化症候群（MAS）、及び腫瘍崩壊症候群（TLS）が含まれる。
第二結果評価方法
1. RECIST 1.1を用いた治験担当医師の評価に基づく全奏効率（ORR）
評価期間：3年間
ORR は、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、治験期間中の全奏効率が完全奏効（CR/iCR）又は部分奏効（PR/iPR）であった被験者（治験担当医師の判断による）の割合と定義する。RECIST 1.1における治療効果基準は次の通り；完全奏効（CR）：すべての標的病変の消失。部分奏効（PR）：ベースラインの合計最長径（LD）を基準とした場合に、標的病変の合計LDが少なくとも30%減少する。疾患進行（PD）：投与開始以降又は1つ以上の新規病変が発現してから記録された中で最小の合計LDを基準とした場合に、標的病変の合計LDが少なくとも20%増加する。疾患安定（SD）：投与開始以降最小の合計LDを基準とした場合に、PRの条件を満たす十分な縮小も、PDの条件を満たす十分な増大もない。
2. 免疫関連製剤における固形がんの治療効果判定基準（iRECIST）を用いた治験担当医師の評価に基づくORR
評価期間：3年間
ORR は、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、治験期間中の全奏効率が完全奏効（CR/iCR）又は部分奏効（PR/iPR）であった被験者（治験担当医師の判断による）の割合と定義する。iRECISTにおける治療効果基準は次の通り；完全奏効（iCR）は、標的病変及び非標的病変が完全に消滅した場合を指す。すべてのリンパ節で病理所見が認められないこと（短径10 mm 未満）。部分奏効（iPR）は、標的病変の腫瘍量がベースライン時に比べて最大30%減少、又は非標的病変が1 つ以上みられるものの標的病変が完全寛解した場合を指す。安定（iSD）は、iCR又はiPRのいずれの基準にも合わないが、PDは認められていない場合を指す。
3. RECIST 1.1を用いた治験担当医師の評価に基づく病勢コントロール率（DCR）
評価期間：3年間
DCRは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、治験期間中の全奏効率が安定（SD/iSD）以上であった被験者（治験担当医師の判断による）の割合と定義する。ここでのSD/iSD は、TAK-103投与後少なくとも24日（約4週間）継続する場合を指す。
4. iRECISTを用いた治験担当医師の評価に基づくDCR
評価期間：3年間
DCRは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、治験期間中の全奏効率が安定（SD/iSD）以上であった被験者（治験担当医師の判断による）の割合と定義する。ここでのSD/iSD は、TAK-103投与後少なくとも24日（約4週間）継続する場合を指す。
5. RECIST 1.1を用いた治験担当医師の評価に基づく奏効期間（DOR）
評価期間：3年間
DORは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、PR/iPR又はそれ以上の効果が最初に確認された日から、PDが最初に確認された日までの期間と定義する。
6. iRECISTを用いた治験担当医師の評価に基づくDOR
評価期間：3年間
DORは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、PR/iPR又はそれ以上の効果が最初に確認された日から、PDが最初に確認された日までの期間と定義する。
7. RECIST 1.1を用いた治験担当医師の評価に基づく無増悪期間（TTP）
評価期間：3年間
TTPは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、TAK-103投与日から、治験担当医師によってPDが最初に確認された日までの期間と定義する。
8. iRECISTを用いた治験担当医師の評価に基づくTTP
評価期間：3年間
TTPは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、TAK-103投与日から、治験担当医師によってPDが最初に確認された日までの期間と定義する。
9. RECIST 1.1を用いた治験担当医師の評価に基づく無増悪生存期間（PFS）
評価期間：3年間
PFSは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、TAK-103投与日から、PD又は死因を問わない死亡のいずれかが最初に発生した日までの期間と定義する。
10. iRECISTを用いた治験担当医師の評価に基づくPFS
評価期間：3年間
PFSは、RECIST 1.1及びiRECISTに基づき、TAK-103投与日から、PD又は死因を問わない死亡のいずれかが最初に発生した日までの期間と定義する。
11. 全生存期間（OS）
評価期間：3年間
OSは、TAK-103投与日から、死因を問わない死亡日までの期間と定義する。
12. CARコピー数により評価したCmax：単回投与後の末梢血薬物最大濃度
評価期間：13カ月、治験製品投与前及び点滴静脈内投与後の各時点（Day 1, 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 29, Months 3, 4, 5, 7, 10, 13）
13. CARコピー数により評価したTmax：最大末梢血濃度が最初に観測される時間
評価期間：13カ月、治験製品投与前及び点滴静脈内投与後の各時点（Day 1, 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 29, Months 3, 4, 5, 7, 10, 13）
14. CARコピー数により評価したClast：最後に観察された定量可能な末梢血濃度
評価期間：13カ月、治験製品投与前及び点滴静脈内投与後の各時点（Day 1, 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 29, Months 3, 4, 5, 7, 10, 13）
15. CARコピー数により評価したTlast：持続性：定量可能な末梢血濃度が最後に観察された時間（日）
評価期間：13カ月、治験製品投与前及び点滴静脈内投与後の各時点（Day 1, 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 29, Months 3, 4, 5, 7, 10, 13）
16. CARコピー数により評価したAUC：血中濃度－時間曲線下面積
評価期間：13カ月、治験製品投与前及び点滴静脈内投与後の各時点（Day 1, 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 29, Months 3, 4, 5, 7, 10, 13）
17. 増殖性レトロウイルス（RCR）検査結果が陽性であった被験者数と割合
評価期間：3年間