再発及び難治性の多発性骨髄腫患者を対象としたCC-92480の単剤療法及びデキサメタゾンとの併用療法の安全性、薬物動態及び有効性を評価する第1/2相多施設共同オープンラベル試験

目的

パート1: ・少なくとも2種類のCC-92480投与スケジュールを用い、デキサメタゾンと併用投与したときのCC-92480の薬物動態(PK)、安全性/忍容性を評価し、最大耐用量(MTD)及び第2相の推奨用量(RP2D)を決定する。 ・1日1回(QD)21/28投与スケジュールによるCC-92480単剤療法のPK、安全性/忍容性を評価し、MTD及びRP2Dを決定する。 パート2: ・用量拡大パートにおいて再発性および難治性の多発性骨髄腫(RRMM)被験者にデキサメタゾンと併用投与したときのCC-92480の有効性を奏効割合(ORR)を指標として評価する。 パート2 日本人コホート: ・日本人被験者にRP2Dでデキサメタゾンと併用投与したときのCC-92480の安全性、忍容性及びPKを評価する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

再発及び難治性の多発性骨髄腫(RRMM)


治験フェーズ

フェーズ1

参加条件

性別

男性・女性


年齢

18歳 以上上限なし


選択基準

1. 同意説明書(ICF)への署名時点に18歳以上である被験者。日本人コホートでは、同意説明文書への署名を被験者から取得し、被験者が20歳未満の場合は被験者の代諾者から取得しなければならない。加えて20歳未満の被験者が20歳に達した時点で、再度被験者から同意説明文書への署名を得なければならない。

2. 治験開始前に、同意説明文書の内容を理解し、自由意思で署名できる被験者。

3. 治験実施計画書上の来院及びその他の規定を遵守する意思があり実行できる被験者。

4. 米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)performance statusのスコアが0、1、又は2の被験者。

5. 登録時にMMの診断が記録されており、測定可能病変を有する被験者。測定可能病変の定義は以下のとおりである。

a. 血清タンパク質電気泳動(sPEP)によるMタンパク量>=0.5g/dL又は

b. 尿タンパク質電気泳動(uPEP)による>=200mg/24時間蓄尿又は

c. 血清中又は尿中Mタンパクが測定可能でない被験者の場合、involvedの血清遊離軽鎖(FLC)濃度>100mg/Lで、κ/λ比が異常又は

d. 免疫グロブリンクラスがIgAで、免疫グロブリンの定量的測定のみが信頼性のある測定可能病変である被験者の場合、血清IgA濃度>=0.50g/dL

6. すべての被験者に以下が必要とされる。

a. 過去に連続2サイクル以上のレナリドミド、ポマリドミド、プロテアソーム阻害薬、グルココルチコイド及び抗CD38抗体を含む3レジメン以上の抗骨髄腫治療歴を有する患者(注意:導入療法+-骨髄移植+-維持療法は一つのレジメンとみなす)。

b. 直近の骨髄腫治療の治療中又は治療後60日以内に病勢進行が確認されている。

i. 直近の骨髄腫治療がCAR-T療法であった被験者は、CAR-T療法後に病勢進行が記録されていれば適格とする。

c. 上記の基準(a及びb)に加え、パート2に登録される被験者(日本人コホートを除く)は、免疫調節薬(レナリドミド又はポマリドミド)、グルココルチコイド、プロテアソーム阻害薬及び抗CD38抗体に難治性の病変を有していなければならない。難治性は、治療抵抗性である(MRに到達しない、又は病勢進行を認める)、又は最終投与から60日以内に病勢進行を認める場合と定義する。

7. 被験者の臨床検査値は以下のとおりでなければならない。

a. 過去7日間以上、増殖因子投与(ペグフィルグラスチムでは14日間以上)を行わずに好中球絶対数(ANC)>=1.25×10^9/L。用量拡大コホート(パート2)の場合はANC>=1.00×10^9/Lでもよい。日本人被験者では、過去7日間以上、増殖因子投与(ペグフィルグラスチムでは14日間以上)を行わずにANC>=1.25×10^9/Lでなければならない。

b. ヘモグロビン(Hgb)>=8g/dL

c. 過去7日間以上、輸血を行わずに血小板数(plt)>=75×10^9/L

d. 補正血清カルシウム<=13.5mg/dL(<=3.4mmol/L)

e. Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス(CrCl)>=45mL/min

f. AST/SGOT及びALT/SGPT<=3.0×正常値上限(ULN)

g. 血清ビリルビン<=1.5×ULN。ジルベール症候群が確認された被験者の場合は<3.0mg/dL

h. 尿酸<=7.5mg/dL(446μmol/L)

i. プロトロンビン時間(PT)/国際標準化比(INR)<1.5×ULN及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)<1.5×ULN(抗凝固療法を受けていない被験者)

注意:登録の3ヵ月超前に発現した血栓塞栓性事象に対する治療を受けている被験者は、ワルファリン、低分子量ヘパリン又は承認されたその他の抗凝固療法若しくは抗血小板治療を用いるレジメンが一定している限り適格である。

8. 妊娠可能な女性(FCBP)には以下が必要とされる。

a. 治験薬投与開始前に妊娠検査の結果が2回陰性であることが、治験担当医師等により確認されていること。治験期間中及びCC-92480投与終了後に継続的な妊娠検査を受けることに同意できること。これは、異性との性交渉を完全に控えている被験者にも適用される。

b. CC-92480開始前28日間、治験薬投与中(休薬期間も含む)、及び治験薬投与終了後28日間は、異性との性交渉を完全に控える(月に1回の頻度で確認を行い、原資料に記録する)又は、同意取得時に被験者に提供する妊娠回避計画(PPP)に定義された2つの信頼性のある避妊法を常に使用することに同意し、遵守できる。

注意:妊娠可能な女性(FCBP)とは、1)初潮を既に迎え、2)子宮摘出術や両側卵巣摘出術を受けておらず、3)自然閉経(がん治療後又は他の医学的理由による無月経状態は該当しない)後24ヵ月以上経過していない(すなわち、これより前24ヵ月間のいずれかの時点で月経があった)女性を指す。

9. 以下の要件を満たす男性被験者。

同意取得時に被験者に提供するPPPに従って、治験参加中(休薬期間も含む)、及びCC-92480投与終了後少なくとも3ヵ月間は、異性との性交渉を完全に控える(月に1回の頻度で確認を行う)、又は妊婦若しくは妊娠可能な女性との性交渉の際に男性用コンドームを使用すること(精管切除を受けている場合を含む)に同意できる。

10. 男性は、CC-92480投与期間中及び治験薬投与中止後90日間、精液の提供をしないことに同意しなければならない。女性は、CC-92480投与期間中及び治験薬投与中止後28日間、卵子の提供をしないことに同意しなければならない。

11. いずれの被験者も、CC-92480投与期間中及び治験薬投与中止後28日間、献血しないことに同意しなければならない。


除外基準

1. 本治験に参加できないような重度の疾患、臨床検査値異常、又は精神疾患を有する被験者。

2. 本治験に参加した場合、許容できないリスクにさらされると考えられる臨床検査値異常を有する被験者。

3. 治験データの解釈に影響を及ぼす(混乱を与える)可能性のある状態の被験者。

4. 非分泌型の多発性骨髄腫の被験者。

5. 原発性難治性(Primary refractory:過去のいずれのレジメンに対しても最小寛解以上に到達しなかった)多発性骨髄腫の被験者。

6. 形質細胞性白血病又は活動性軟膜・髄膜骨髄腫症を有する被験者。

7. 全身性軽鎖型アミロイドーシス又はPOEMS症候群が記録された被験者。

8. 免疫グロブリンクラスM(IgM)型の骨髄腫を有する被験者。

9. パート1:同種骨髄移植を受けたことのある被験者。パート2:初回投与前6ヵ月以内に同種骨髄移植を受けたことのある被験者。全身性免疫抑制を必要とする移植片対宿主病(GVHD)が認められないこと。

10. 透析を受けている被験者。

11. グレード2以上の末梢性ニューロパチーを有する被験者。

12. CC-92480の吸収を顕著に変化させる可能性のある胃腸疾患を有する被験者。

13. 以下などの心機能障害又は臨床的に問題となる心疾患を有する被験者。

a. スクリーニング時に心エコー図(ECHO)又はマルチゲート(MUGA)スキャンで判定したLVEF<45%

b. スクリーニング時の完全左脚ブロック、二束ブロック又は臨床的に問題となるその他の心電図(ECG)異常所見

c. FridericiaのQT補正式を用い、QTc間隔>480ミリ秒(ms)が繰り返し記録されることと定義されるQT間隔延長がスクリーニングECGに認められた、トルサード ド ポアントの危険因子(心不全、低カリウム血症又はQT延長症候群の家族歴等)の既往歴又は現病歴を有する、QT/QTc間隔延長をもたらす薬剤を併用している

d. うっ血性心不全(New York Heart Association Class III又はIV)

e. CC-92480投与開始前6ヵ月以内の心筋梗塞

f. プリンツメタル狭心症を含む不安定狭心症又はコントロール不良の狭心症

14. 強力なCYP3Aモジュレーターの併用投与;CC-92480投与開始前2週間以内のプロトンポンプ阻害薬(PPI)(オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等)の併用投与。

15. CC-92480投与開始前に、半減期5倍の期間以内に抗骨髄腫治験薬(抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体等)による全身性抗骨髄腫治療を受けた被験者(直近のレジメンがCAR-Tであった被験者は該当しない)、半減期5倍の期間以内又はCC-92480投与開始前4週以内のいずれか短い方に既承認の骨髄腫治療(抗CD38抗体又は抗SLAM-7抗体などの治療用モノクローナル抗体を含む)を受けた被験者。

16. CC-92480投与開始前の2週以内に大手術を受けた被験者。注意:被験者は、直近の手術に伴う臨床的に問題となる事象から回復していなければならない。

17. 妊娠中又は授乳中の女性、若しくは治験参加中に妊娠又は卵子提供を意図している被験者。授乳中であるが、治験薬投与前に授乳を中止し、CC-92480の最終投与後少なくとも28日間は授乳しないことに同意した被験者は登録してよい。

18. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染が既知の被験者。

19. 日本人コホートにおいて、活動性慢性B型又はC型肝炎ウイルス感染が既知の被験者。

a. B型肝炎表面抗原(HBsAg)陰性でHBVウイルスDNA陰性の被験者は適格とする。

b. B型肝炎の既往があるが、抗ウイルス治療を受け、6ヵ月間HBVウイルスDNAが検出不能である被験者は適格とする。

c. B型肝炎ウイルスワクチンのため血清反応陽性である被験者は適格とする。

d. C型肝炎の既往があるが、抗ウイルス治療を受け、6ヵ月間HCVウイルスRNAが検出不能である被験者は適格とする。

20. 継続的な全身治療を要する併発二次がんの既往歴を有する被験者。

21. MM以外の悪性腫瘍の既往歴を有する被験者。ただし、3年以上にわたって病変が認められない被験者、又は根治目的で治療を受けた以下の非浸潤性悪性腫瘍のいずれかを有しており、再発が認められない場合はこの限りでない。

a. 皮膚の基底細胞がん又は扁平上皮がん

b. 子宮頸部又は乳房の上皮内がん

c. 1期の膀胱がん

d. 悪性腫瘍の腫瘍-リンパ節-転移(TNM)分類を用いて腫瘍病期1a又は1b(T1a又はT1b)など、限局性前立腺がんの組織学的所見が偶発的に認められた、又は根治目的で前立腺がんに対する治療を受けた

22. サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド又はデキサメタゾンに対するアナフィラキシーの既往症を有する被験者。

23. CC-92480又はデキサメタゾンの製剤に含まれる添加物(添加物には、ジメチルシリル化シリカ、軽質無水ケイ酸、マンニトール、フマル酸及びステアリン酸が含まれる)に対する過敏症が既知又は疑われる被験者。

24. CC-92480投与開始の14日以内に以下のいずれかを受けた被験者。

a. 血漿交換

b. MM関連骨病変の症状軽減を目的とした局所照射以外の放射線療法

25. CC-92480の初回投与前14日以内に免疫抑制剤治療を受けた被験者。以下はこの基準の例外である。

a. 経鼻、吸入、局部又は局所コルチコステロイド注射(関節内注射等)

b. プレドニゾン又は同等量の10mg/日を超えない用量の全身コルチコステロイド

c. 過敏性反応に対する前投薬としてのステロイド(コンピュータ断層撮影[CT]スキャンにおける前投薬等)

26. 治験実施計画書に規定された静脈血栓塞栓症(VTE)予防を受けることができない、又は受ける意思のない被験者。

27. 日本人コホートにおいて、間質性肺疾患(ILD)の既往歴又は合併症を有する被験者。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

安全性

有害事象(AE)の種類、頻度、重篤性、重症度及びCC-92480やデキサメタゾンとの関連性;臨床的に重要な身体所見、バイタルサイン、特定の臨床検査項目、心電図(ECG)及び心エコー(ECHO)/マルチゲート(MUGA)スキャンのベースラインからの変化。

薬物動態(PK)パラメータ

単剤投与及びデキサメタゾンと併用投与したときのCC-92480及びCC-92480のR-エナンチオマー(CC0982796)(データから可能な場合)の血中濃度‐時間曲線下面積(AUC)、最高血中濃度(Cmax)、Cmax到達時間(Tmax)、終末相の消失半減期(t1/2)、みかけの経口血漿クリアランス(CL/F)及び非静脈内投与後の終末相におけるみかけの分布容積(Vz/F)。

第2相の推奨用量(RP2D)

各投与スケジュールにおいて単剤投与及びデキサメタゾンと併用投与したときのCC-92480の最大耐量(MTD)/RP2Dを決定する。

奏効割合(ORR)

部分寛解(PR)以上の最良効果、International Myeloma Working Group(IMWG)統一効果判定基準に準拠。


第二結果評価方法

ORR

PR 以上の最良効果、IMWG 統一効果判定基準に準拠。

安全性

有害事象の種類、頻度、重篤性、重症度及びCC-92480やデキサメタゾンとの関連性;臨床的に重要な身体所見、バイタルサイン、特定の臨床検査項目、ECG及びECHO/MUGAスキャンのベースラインからの変化。

奏効までの期間(TTR)

CC-92480の初回投与からPR以上の奏効が初めて確認されるまでの期間。

奏効期間(DOR)

奏効(PR以上)が初めて確認されてから病勢進行又は死亡が初めて確認されるまでの期間。

無増悪生存期間(PFS)

CC-92480の初回投与から病勢進行又はあらゆる原因による死亡が初めて発生するまでの期間。

全生存期間(OS)

CC-92480の初回投与から原因を問わない死亡までの期間。

利用する医薬品等

一般名称

CC-92480、デキサメタゾン


販売名

なし、Dexamethasone-ratiopharm 4 mg tablets(英国)

組織情報

実施責任組織

ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社


住所

東京都新宿区西新宿6丁目5番1号