介入研究

1. BICRによる無増悪生存期間（PFS） [期間：無作為化からBICRによる進行、又は原因を問わない死亡まで（最長26ヶ月間と想定）]
PFSは、無作為化からRECIST 1.1に基づくBICRによる進行、又は原因を問わない死亡までの期間と定義されます。
解析対象は、無作為化されたすべての被験者とし、無作為化された治療を中止したか、別の抗がん療法を受けたか、又はRECIST 1.1に基づく進行の前に臨床上進行したかどうかを問わず、割り付けられた投与群に従う。ただし、2回以上連続で来院しなかった直後に進行又は死亡した被験者は、それらの未来院の前に最後に評価可能であった判定の時点で打ち切りとする。解析対象の測定項目はPFSのHRとする。

2. 全生存期間（OS） [期間：無作為化から原因を問わない死亡日まで（最長42ヶ月と想定）]
OSは、無作為化から原因を問わない死亡日までの期間と定義する。
解析対象は無作為化されたすべての被験者とし、割り付けられた投与群に従う。解析対象の測定項目はOSのHRとする。

1. 奏効率(ORR) [期間：無作為化から進行まで（最長で26カ月と想定）]
ORRは、RECIST 1.1に基づくBICR／治験責任（分担）医師の判定による確定CR又はPRが認められた被験者の割合と定義する。
解析対象は無作為化されたすべての被験者とし、割り付けられた投与群に従う。
被験者が治療を中止したかどうかを問わず、無作為化から進行までのデータ、又は進行が認められていない状態で行われた最後の評価可能な判定結果をORRの評価対象とする。奏効又は進行が認められることなく投与を中止し、次の抗がん療法を受け、その後奏効が認められた被験者は、ORRの奏効者に含めない。解析対象の測定項目はORRのオッズ比とする。
2. 奏効期間(DoR) [期間：無作為化から進行まで（最長で26カ月と想定）]
DoRは、確定奏効が最初に確認された日からRECIST 1.1に基づくBICR／治験責任（分担）医師の判定による進行が最初に確認された日又は原因を問わない死亡日までの期間と定義する。
解析対象は無作為化され、確定奏効が認められたすべての被験者とし、治療を中止したか、別の抗がん療法を受けたかRECIST 1.1に基づく進行の前に臨床上進行したかどうかを問わず、割り付けられた投与群に従う。
解析対象の測定項目はDoRの中央値とする。
3. 治験責任（分担）医師の判定によるPFS [期間：無作為化からRECIST 1.1に基づく治験責任（分担）医師の判定による進行、又は原因を問わない死亡まで（最長で26カ月と想定）]
PFSは、無作為化からRECIST 1.1に基づく治験責任（分担）医師の判定による進行、又は原因を問わない死亡までの期間と定義する。
解析対象は、無作為化されたすべての被験者とし、無作為化された治療を中止したか、別の抗がん療法を受けたか、又はRECIST 1.1に基づく進行の前に臨床上進行したかどうかを問わず、割り付けられた投与群に従う。
解析対象の測定項目はPFSのHRとする。
4. 病勢コントロール率（DCR）[期間: 無作為化後11週間以上23ヶ月を想定]
12週時のDCRは、RECIST 1.1に基づくBICR／治験責任（分担）医師の判定及び無作為化後11週間以上の腫瘍の生データにより、確定CRもしくはPR又はSDが認められた被験者の割合と定義する。
解析対象は無作為化されたすべての被験者とし、割り付けられた投与群に従う。
被験者が治療を中止したかどうかを問わず、無作為化から進行までのデータ、又は進行が認められていない状態で行われた最後の評価可能な判定結果をDCRの評価対象とする。11週後に至る前に次の抗がん療法を受けた被験者は、解析では病勢コントロールが得られていないとみなす。解析対象の測定項目はDCRのオッズ比とする。
5. Dato-DXd群の疼痛の悪化までの期間(TTD)をICC群と比較し評価する[期間：無作為化日から悪化した日まで（無作為化から進行後18週まで）]
EORTC IL146の痛みのスケールに基づく疼痛のTTD
TTDは、無作為化日から悪化した日までの期間と定義する。悪化は、ベースラインからの変化量が臨床的に意味のある悪化の閾値に達した状態と定義する。解析対象は無作為化されたすべての被験者とする。
解析対象の測定項目は疼痛のTTDのHRとする。
6. Dato-DXd群の身体機能のTTDをICC群と比較し、評価する[期間：無作為化日から悪化した日まで（無作為化から進行後18週まで）]
EORTC IL146の身体機能のスケールに基づく身体機能のTTD
TTDは、無作為化日から悪化した日までの期間と定義する。悪化は、ベースラインからの変化量が臨床的に意味のある悪化の閾値に達した状態と定義する。解析対象は無作為化されたすべての被験者とする。
解析対象の測定項目は身体機能のTTDのHRとする。
7. Dato-DXd群の乳房及び腕の症状のTTDをICC群と比較し評価する[期間：無作為化日から悪化した日まで（無作為化から進行後18週まで）]
- EORTC IL116の乳房の症状のスケールに基づく乳房の症状のTTD
- EORTC IL116の腕の症状のスケールに基づく腕の症状のTTD
TTDは、無作為化日から悪化した日までの期間と定義する。悪化は、ベースラインからの変化量が臨床的に意味のある悪化の閾値に達した状態と定義する。解析対象は無作為化されたすべての被験者とする。
解析対象の測定項目は乳房の症状／腕の症状のTTDのHRとする。
8. Dato-DXd群のGHS/QoLのTTDをICC群と比較し評価する[期間：無作為化日から悪化した日まで（無作為化から進行後18週まで）]
EORTC IL146のGHS/QoLのスケールに基づくGHS/QoLのTTD
TTDは、無作為化日から悪化した日までの期間と定義する。悪化は、ベースラインからの変化量が臨床的に意味のある悪化の閾値に達した状態と定義する。解析対象は無作為化されたすべての被験者とする。
解析対象の測定項目はGHS/QoLのTTDのHRとする。
9. 最初の後治療までの期間(TFST) [期間：無作為化から、割り付けられた治療の中止後最初の抗がん後治療を開始した日、又は原因を問わない死亡まで（最長で26カ月と想定）]
TFSTは、無作為化から、割り付けられた治療の中止後最初の抗がん後治療を開始した日、又は原因を問わない死亡までの期間と定義される。
解析対象は無作為化されたすべての被験者とし、進行の有無を問わず、割り付けられた投与群に従う。
解析対象の測定項目はTFSTのHRとする。
10. 2回目の後治療までの期間(TSST) [期間：無作為化から、割り付けられた治療の中止後最初の抗がん後治療を開始した日、又は原因を問わない死亡まで（最長で26カ月と想定）]
TSSTは、無作為化から最初の後治療の中止後2回目の抗がん後治療を開始した日まで、又は原因を問わない死亡までの期間と定義される。
解析対象は無作為化されたすべての被験者とし、治験薬投与中の進行の有無又は最初の抗がん後治療を問わず、割り付けられた投与群に従う。
解析対象の測定項目はTSSTのHRとする。
11. 2回目の病勢進行又は死亡までの期間 [期間：無作為化から2回目の病勢進行（最初の後治療後初めて認められた病勢進行イベント）又は死亡まで（最長で26カ月と想定）]
PFS2は、無作為化から2回目の病勢進行（最初の後治療後初めて認められた病勢進行イベント）又は死亡までの期間と定義される。2回目の病勢進行日は、治験責任（分担）医師がeCRFに記録し、実施医療機関の標準診療に従って定める。
解析対象は無作為化されたすべての被験者とし、被験者が後治療を中止したかどうか及び未来院を問わず、割り付けられた投与群に従う。
解析対象の測定項目はPFS2のHRとする。
12. Dato-DXdのPK [期間：初回投与から投与終了まで（最長で26カ月と想定）]
Dato-DXd、総抗TROP2抗体、及びMAAA-1181aの血漿中濃度
13. Dato-DXdの免疫原性 [期間：初回投与から最終投与後安全性追跡まで（最長で26カ月と想定）]
Dato-DXdに対するADAの有無（確認結果: 陽性又は陰性、抗体価）
14. Dato-DXdの安全性及び忍容性
AE（CTCAE Version 5.0によりグレード分類）及び下記項目に基づいて安全性及び忍容性を評価する。