ベドリズマブ静注製剤の非盲検投与で改善を認めた中等症から重症の活動期クローン病の小児患者を対象に、ベドリズマブ静注製剤による維持療法の有効性及び安全性を検討する第3相無作為化二重盲検試験

目的

本治験の主目的は、中等症から重症のクローン病(CD)の小児患者を対象とし、ベドリズマブによる治療後に寛解するかを評価することである。

基本情報

募集ステータス
募集前

対象疾患

クローン病


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

2歳 以上17歳 以下


選択基準

1. 中等症から重症の活動期CDを有し、標準治療が無効又は不耐である者。

2. スクリーニング時及び本治験登録時の体重10 kg以上の者。

3. 少なくともスクリーニングの1ヵ月以上前にPCDAIが30を超えている及びSES-CD が6より大きい(病変が回腸末端に限局している場合はSES-CDが4以上)と定義される、中等症から重症の活動期CDと診断された者。

4. 以下の薬剤のうち、少なくとも1剤について効果不十分、効果減弱又は不耐である者:ステロイド、免疫調節薬(例:アザチオプリン[AZA]、6-メルカプトプリン[6-MP]、メトトレキサート[MTX])及び/又は抗腫瘍壊死因子α(TNF-α)抗体(例:インフリキシマブ、アダリムマブ)。これには、症状のコントロールをステロイド若しくは完全又は部分経腸栄養に依存しており、ステロイドの離脱又は完全経腸栄養の中止を試みた際に中等症から重症の疾患悪化が認められた被験者を含む。

5. 8年間を超えて広範な大腸炎又は汎大腸炎に罹患している者、あるいは12年間を超えて左側大腸炎に罹患している者については、スクリーニング前12ヵ月以内に、サーベイランス大腸内視鏡検査が陰性であることが文書に記録されていること。

6. 小児期ワクチンの全国的に容認されている接種スケジュールに沿った最新のワクチン接種を受けている被験者。


除外基準

1. 次の治療を受けた者:(1)治験中の生物学的製剤を、スクリーニング前60日以内又はその半減期の5倍の期間内(いずれか長い期間)に投与された者、又は(2)既承認薬の生物学的製剤又はバイオ後続品を、治験薬の初回投与前2週間以内又はスクリーニング期間中のいずれかの時点で投与された者。

2. 活動性の脳/髄膜疾患、進行性多巣性白質脳症(PML)の徴候/症状又は既往、又は脳卒中、多発性硬化症、脳腫瘍、神経変性疾患等の重大な神経学的疾患の既往歴がある者。

3. 治験薬投与開始前30日以内に臨床的に問題となる感染症〔例:肺炎、腎盂腎炎、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)〕に罹患した者。

4. 治験薬投与開始前30日以内に何らかの生ワクチン接種を受けている者。

5. CD治療のための外科的処置が現時点で必要か又は治験期間中に必要になると予想される者。

6. 大腸亜全摘術若しくは全摘術を受けた者、又は空腸瘻、回腸瘻、人工肛門、回腸-肛門パウチ、既知の腸管狭窄、短腸症候群若しくは3箇所を超える小腸切除歴を有する者。

7. 判定不能な大腸炎と診断された者。

8. 非常に早期に発症した遺伝子による炎症性腸疾患(IBD)を示唆する臨床的特徴を有する者。

9. 以下により活動性又は潜在性結核(TB)であると認められた者。スクリーニング前30日以内又はスクリーニング期間中に、結核診断検査で陽性(以下に定義)であった者。

- QuantiFERON検査で陽性若しくはQuantiFERON検査で2回連続不確定、又は

- ツベルクリン皮膚検査の反応が5 mm以上。

10. B型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスに感染している者。

11. 先天性又は後天性免疫不全症候群[分類不能型免疫不全症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、臓器移植等]が確認されている者。

12. スクリーニング来院時の便検査で虫卵及び/又は寄生虫検査が陽性であったか便培養が陽性であった被験者。

13. スクリーニング来院時の便検査でClostridium difficile感染陽性の者。

治験内容

研究のタイプ

企業治験介入研究


主要結果評価方法

1. 54週目のPediatric Crohn's Disease Activity Index(PCDAI)スコアが10以下と定義された臨床的寛解を認めた被験者の割合

評価期間:54週

臨床的寛解はPediatric Crohn's Disease Activity Index(PCDAI)スコアが10以下と定義する。PCDAIは小児用に特別に設計されたものである。PCDAIには小児特有の項目、身長の成長速度及び3つの臨床検査パラメータ[ヘマトクリット(年齢及び性別で調整)、赤血球沈降速度(ESR)及びアルブミン]が含まれている。PCDAIスコアの範囲は0から100で、スコアが高いほど疾患活動性が高いことを示す。スコアが10未満の場合は非活動期、11~30の場合は軽症、30超の場合は中等症/重症であることを示す。

2. 54週目のクローン病の簡易版クローン病内視鏡所見スコア:Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease(SES-CD)スコアに基づく内視鏡的改善を認めた被験者の割合

評価期間:54週

内視鏡的改善はSES-CDスコアがベースラインから50%低下した者と定義する。SES-CDは4つの内視鏡的変数(潰瘍の大きさ、潰瘍面積、その他の病変面積、狭窄の有無)を、それぞれ0(最良)~3(最悪)のスコアで評価する指標である。各内視鏡的変数のスコアの和を各部位で算出する。SES-CDの合計は4つの内視鏡的変数のスコアの和であり、スコアの範囲は0~56で、スコアが高いほど重症であることを示す。


第二結果評価方法

1. 14週目のPCDAIスコア及びSES-CDスコアに基づく臨床的かつ内視鏡的寛解を認めた被験者の割合

評価期間:14週

臨床的かつ内視鏡的寛解とは臨床的かつ内視鏡的寛解を認めた者である。臨床的寛解はPCDAIスコアが10以下と定義する。内視鏡的寛解はSES-CDが4以下で、ベースラインから2ポイント以上減少が認められ、かつサブスコアで1超がないことと定義する。

2. 54週目のPCDAIスコア及びSES-CDスコアに基づく臨床的かつ内視鏡的寛解を認めた被験者の割合

評価期間:54週

臨床的かつ内視鏡的寛解とは臨床的かつ内視鏡的寛解を認めた者である。臨床的寛解はPCDAIスコアが10以下と定義する。内視鏡的寛解はSES-CDが4以下で、ベースラインから2ポイント以上減少が認められ、かつサブスコアで1超がないことと定義する。

3. 54週目の臨床的かつ内視鏡的持続寛解を認めた被験者の割合

評価期間:54週

臨床的かつ内視鏡的持続寛解とは、14週目及び54週目にPCDAIスコア及びSES-CDスコアに基づき臨床的かつ内視鏡的寛解を達成した者である。臨床的寛解はPCDAIスコアが10以下と定義する。内視鏡的寛解はSES-CDが4以下で、ベースラインから2ポイント以上減少が認められ、かつサブスコアで1超がないことと定義する。

4. 54週目のPCDAIスコアに基づくステロイドフリー寛解を認めた被験者の割合

評価期間:54週

ステロイドフリー寛解とは、54週目の少なくとも12週間以上前からステロイドの投与を中止し、54週目にPCDAIスコアに基づく臨床的寛解を達成した者である。臨床的寛解はPCDAIスコアが10以下と定義する。

5. 54週目のSES-CDスコアに基づく内視鏡的持続寛解を認めた被験者の割合

評価期間:54週

内視鏡的持続寛解とは、SES-CDが4以下で、ベースラインから2ポイント以上の減少が認められ、かつサブスコアで1超がない者である。

6. 54週目のPCDAIスコアに基づく臨床的持続寛解を認めた被験者の割合

評価期間:54週

臨床的持続寛解とは14週目及び54週目に臨床的寛解を達成した者である。臨床的寛解はPCDAIスコアが10以下と定義する。

7. ベドリズマブの血清中トラフ濃度の推移

評価期間:投与前、複数の時点(投与後72週まで)

8. 抗ベドリズマブ抗体(AVA)陽性を示した被験者の割合

評価期間:投与前、複数の時点(投与後72週まで)

9. AVA中和抗体陽性を示した被験者の割合

評価期間:投与前、複数の時点(投与後72週まで)

10. 54週目のPCDAIスコアに基づく臨床的持続改善を認めた被験者の割合

評価期間:54週

臨床的持続改善とは、PCDAIが30未満であり、かつベースラインから15ポイント以上の減少が認められる者である。

11. 2、6、10、14、22、30、38、46及び54週目の臨床的寛解を認めた被験者の割合

評価期間:2、6、10、14、22、30、38、46及び54週

臨床的寛解はPCDAIスコアが10以下と定義する。PCDAIは小児用に特別に設計されたものである。

12. 2、6、10、14、22、30、38、46及び54週目の臨床的改善

評価期間:2、6、10、14、22、30、38、46及び54週

臨床的改善とはPCDAIが30未満かつPCDAIがベースラインから15ポイント以上の減少が認められた者である。

13. 有害事象、重篤な有害事象、特に注目すべき有害事象の発現した被験者の割合

評価期間:治験薬の初回投与後~投与日の各投与前から72週目まで

有害事象とは、医薬品(治験薬を含む)が投与された患者又は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該医薬品(治験薬を含む)の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。有害事象とは、医薬品(治験薬を含む)が投与された際に起こる、あらゆる好ましくない、

あるいは意図しない徴候、症状又は病気のことであり、当該医薬品(治験薬を含む)との因果関係の有無は問わない。重篤な有害事象とは、治験薬(投与量に係わらない)が投与された際に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとのうち、次のものをいう:死に至るもの、生命を脅かすもの、入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害若しくは機能不全に陥るもの、先天異常をきたすもの、その他の医学的に重要な医学的事象である。特に注目すべき有害事象(重篤か否かは問わない)とは、当該治験薬又は治験特有の、科学的及び医学的に懸念される事象である。治験責任医師又は治験分担医師は、これを継続的に監視し、発現した際には速やかに連絡する。特に注目すべき有害事象は進行性多巣性白質脳症(PML)等の日和見感染、肝損傷、悪性腫瘍、注入に伴う反応及び過敏症を含む。

14. ベースラインからの体重変化

評価期間:ベースライン、54週まで

ベースラインからの体重変化は54週目の体重とベースライン時の差分で算出する。

15. 直線的発育速度zスコアのベースラインからの変化量

評価期間:ベースライン、54週まで

直線的発育速度zスコアのベースラインからの変化量は、(測定値 - 参考集団における中央値)/ 参考集団における標準偏差で算出する。

16. 54週目のTanner stage Vを認めた被験者の割合

評価期間:54週

Tanner stageとは、外部からわかる第一次性徴及び第二次性徴における性的発達の物理的測定値を評価するための尺度である。Tanner stageは、乳房(女性)及び外性器(男性)及び陰毛(両性)の発達を、5つのステージ(ステージI:思春期前/思春期前の特徴~ステージV:成熟/成人の特徴)で評価するもので、被験者の発達状況を乳房/外性器又は陰毛のいずれかの発達がある場合は進行あり、それ以外は進行なしに分類する。

利用する医薬品等

一般名称

MLN0002


販売名

エンタイビオ点滴静注用300mg

組織情報

実施責任組織

武田薬品工業株式会社


住所

大阪府大阪市中央区道修町四丁目1番1号