JCOG1911: 高齢者または移植拒否若年者の未治療多発性骨髄腫患者に対するダラツムマブ+メルファラン+プレドニゾロン+ボルテゾミブ(D-MPB)導入療法後のダラツムマブ単独療法とダラツムマブ+ボルテゾミブ併用維持療法のランダム化第III相試験

目的

高齢または移植拒否若年の未治療多発性骨髄腫患者に対するダラツムマブ+メルファラン+プレドニゾロン+ボルテゾミブ(D-MPB)導入療法後の維持療法として、標準治療であるダラツムマブ維持療法に対する、ダラツムマブ+ボルテゾミブ維持療法の優越性を検証する。

基本情報

募集ステータス
募集中

対象疾患

多発性骨髄腫


治験フェーズ

フェーズ3

参加条件

性別

男性・女性


年齢

20歳 以上上限なし


選択基準

一次登録適格規準

(1)IMWG2014の診断規準のMyeloma defining events(以下(a)-(g))を1つ以上有する。((a)-(g)のうち、(a)、(b)、(c)、(f)は一次登録前28日以内に1回でも満たしていれば可。(d)、(e)、(g)は一次登録前56日以内に1回でも満たしていれば可)

(a)高カルシウム血症:血清カルシウム(アルブミン補正※)値>11 mg/dL

※血清アルブミン値が4g/dL未満の場合:カルシウムの補正式は以下を用いる。

補正カルシウム(mg/dL)=血清カルシウム値(mg/dL)+(4-血清アルブミン値)×0.8

(b)腎不全:クレアチニンクリアランス<40 mL/minまたは血清クレアチニン>2 mg/dL

(c)貧血:(男性)ヘモグロビン<11.7 g/dL、(女性)ヘモグロビン<10 g/dL

(d)1つ以上の溶骨性病変を以下の検査のいずれか1つ以上で認める。

・骨X線

・単純CT

・単純MRI

・PET-CT

・PET-MRI

(e)骨髄中のクローナルな形質細胞割合が60%以上である。

(f)Involved/uninvolved遊離軽鎖(FLC)比≧100かつinvolved FLC≧100 mg/Lである。

(g)MRIで5 mm以上の巣状骨病変を2か所以上認める。

(2)形質細胞白血病(末梢血中に、形質細胞割合が20%以上かつ、形質細胞絶対数が2,000 /mm3以上)を合併していない。

(3)心アミロイドーシス(心エコーにより診断されたもの。組織診断は必須ではない)、腸管アミロイドーシス(内視鏡所見での診断または組織生検で診断されたもの)のいずれも合併していない(心臓と消化管以外のアミロイドーシスを合併している場合は登録可)。

(4)以下のいずれかの理由により自家移植の対象とならない。

①65歳以上

②20歳以上64歳以下だが、自家移植を拒否

(5)Performance status(PS)はECOGの規準で0-2、または骨病変に起因するPS 3のいずれかである(PSは必ず診療録に記載すること)。

(6)以下のいずれかの測定可能M蛋白病変を有する。

①IgG型の場合の血清M蛋白濃度≧1,000 mg/dL

②IgA型またはIgD型の場合の血清M蛋白濃度≧500 mg/dL

③免疫グロブリンの型によらず、尿中M蛋白量≧200 mg/24時間

(7)患者の地理的、社会的な状況から、維持療法のための2週間に1回の通院(2年間)が、可能と見込まれる。

(8)多発性骨髄腫に対する治療を受けていない。ただし、以下の治療は除く(行っていても登録可)。

・一次登録当日も含めて登録前の症状緩和目的のステロイド薬(デキサメタゾン換算で40 mg/日以下、かつ4日以内の連日投与まで)の使用。

・一次登録当日も含めて登録前のビスホスホネート製剤やデノスマブの使用。

・骨病変による疼痛や脊髄圧迫などに対する緊急避難的な放射線照射。骨転移に対する症状緩和目的の放射線照射は一照射野で、かつ総線量30 Gy以下。ただし、登録に際しては一次登録前21日以内(登録日含む)に放射線照射を行っていないことを条件とする。

(9)末梢性感覚ニューロパチーと末梢性運動ニューロパチーがともにGrade 1以下、かつ神経痛がGrade 0である。

(10)一次登録前14日以内の最新の検査値(登録日の2週間前の同一曜日は可)が、以下のすべてを満たす。

①好中球数(ANC)≧1,000 /mm3(登録用の採血日前7日以内にG-CSFを投与していないこと)

②ヘモグロビン≧8.0 g/dL(登録用の採血前の輸血を許容する)

③血小板数≧75,000 /mm3(登録用の採血日前7日以内に輸血を行っていないこと)

④総ビリルビン≦1.8 mg/dL

⑤AST≦100 U/L

⑥ALT≦100 U/L

⑦以下のいずれか、または両方の方法で算出された、クレアチニンクリアランス≧30 mL/min

・24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランス

・Cockcroft-Gault 式によるクレアチニンクリアランス(クレアチニンクリアランス計算値は必ず診療録に記載すること)

Cockcroft-Gault 式

男性:CCr={(140-年齢)×体重(kg)}/{72×血清クレアチニン値(mg/dL)}

女性:CCr=0.85×{(140-年齢)×体重(kg)}/{72×血清クレアチニン値(mg/dL)}

・Cockcroft-Gault 式で算出されたクレアチニンクリアランスが30 mL/min未満の場合、24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランスを算出し、30 mL/min以上であれば適格とする。

⑧SpO2 ≧94%(room air)(SpO2は必ず診療録に記載すること)

(11)一次登録前56日以内の心エコーで左室駆出率≧50%

(12)一次登録前56日以内の安静時十二誘導心電図で虚血性変化および治療を要する不整脈のいずれも認めない。

(13)避妊の実施について患者本人から同意が得られている。

(14)試験参加について患者本人から文書で同意が得られている。

二次登録適格規準

(1)D-MPB療法を完了(「6.2.1. D-MPB療法完了の定義」参照)し、かつ二次登録前28日以内の総合効果判定でPR以上(PR/VGPR/CR/sCR)の奏効※が得られている。ただし、D-MPB療法を完了していない場合であっても、D-MPB療法を12コース以上行い、かつ二次登録前28日以内の総合効果判定でPR以上の奏効※が得られていることに加えて以下の①②③の1つ以上を満たす場合には二次登録可能とする。

①患者がD-MPB療法の中止を希望した(中止を希望する理由として有害事象との関連の有無を問わない)が、維持療法は希望した場合

②ダラツムマブおよびボルテゾミブとの因果関係が否定できる(unlikelyまたはunrelated)有害事象により、D-MPB療法の中止規準に該当した場合

③有害事象により、「6.3. 治療変更規準」に従ってメルファランの投与が中止となった場合

※PR以上の奏効について:最良総合効果(11.1.4.参照)ではなく、総合効果(11.1.3.参照)を用いる。すなわち、二次登録前の28日以内の効果判定で初めてPR以上の奏効を認めた場合に、2回目のPR以上の奏効が未確認であっても、二次登録の適格性としての“PR以上の奏効”が得られているとする。また、二次登録前の28日以内の総合効果判定で1回目のPD判定であった場合、2回目のPD判定が未確認であっても、二次登録の適格性は満たさない。

(2)二次登録前28日以内の最新のPSはECOGの規準で0-2である(PSは必ず診療録に記載すること)。

(3)二次登録前28日以内の最新の神経痛Grade 0かつ末梢性運動ニューロパチーおよび末梢性感覚ニューロパチーがGrade 2以下、または、神経痛Grade 1-2かつ、末梢性運動ニューロパチーおよび末梢性感覚ニューロパチーがGrade 1以下

(4)二次登録前28日以内の最新の検査値(登録日の4週間前の同一曜日は可)が、以下のすべてを満たす。

①好中球数(ANC)≧750 /mm3(登録用の採血日前7日以内にG-CSFを投与していないこと)

②血小板数≧/35,000mm3(登録用の採血日前7日以内に輸血を行っていないこと)

③総ビリルビン≦1.8 mg/dL

④AST≦100 U/L

⑤ALT≦100 U/L

(5)D-MPB療法の最終コース投与開始日をday1としてday 15~50である。


除外基準

(1)活動性の重複がんを有する(同時性重複がん/多発がんおよび無病期間が5年以内の異時性重複がん/多発がん)。

(2)全身的治療を要する感染症を有する。

(3)妊娠中、妊娠の可能性がある、産後28日以内、授乳中のいずれかに該当する女性。パートナーの妊娠を希望する男性。

(4)日常生活に支障をきたす精神疾患または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される。

(5)膠原病や自己免疫疾患などの非腫瘍性疾患に対してステロイド薬またはその他の免疫抑制薬の継続的な全身投与(内服または静脈内)を受けている(ステロイド薬外用やステロイド薬吸入などの局所投与は可とする)。

(6)インスリンの継続的使用により治療中、またはコントロール不良の糖尿病を合併している。

(7)コントロール不良の高血圧症を合併している。

(8)コントロール不良の慢性閉塞性肺疾患(COPD)または、コントロール不良の気管支喘息のうち、いずれか、または両方を合併している。

(9)HBs抗原陽性またはHCV抗体陽性である。

(10)HIV抗体陽性である(検査に関する同意が得られない場合には未検でも登録可能)。

(11)胸部CT検査(登録前56日以内の検査)で、明らかな間質性肺炎、肺線維症、高度の肺気腫、症状緩和のため穿刺排液が必要な程の胸水貯留、のいずれかを合併している。

(12)コントロール不良の緑内障を合併している。

(13)ボロン(ホウ素:写真現像や金属加工関係で化学アレルギーが知られている)またはマンニトールによる薬物アレルギーの既往を有する。

治験内容

研究のタイプ

特定臨床研究介入研究


主要結果評価方法

二次登録後無増悪生存期間


第二結果評価方法

一次登録後全生存期間(OS:overall survival)、二次登録後OS、

一次登録後二次治療開始までの期間(TNT:time to next treatment)、

二次登録後TNT、

一次登録後PFS、無二次治療開始後増悪生存期間(PFS2)、

導入療法の奏効割合、“12か月以上持続するMRD陰性”達成割合、

維持療法中の奏効改善割合、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合、

導入療法の治療完遂割合、維持療法の治療完遂割合、Dose intensity

利用する医薬品等

一般名称

ダラツムマブ、メルファラン、プレドニゾロン、ボルテゾミブ


販売名

ダラザレックス点滴静注100㎎、アルケラン錠2㎎、プ レドニゾロン錠5mg「トーワ」  等、ベルケイド注射用3㎎

組織情報

実施責任組織

公益財団法人がん研究会有明病院


住所

東京都江東区有明3-8-31